163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
15 163503 16 bonil- vagy a-amino-ciklohexilkarbonil (adott esetben szubsztituált amino-csoporttal, pl. valamely adott esetben só-alakban jelenlevő szulfoamino-csoporttal), benziloxikarbonil-, hexahidrobenziloxikarbonil-, 2-fenil-5--metil-4-izoxazolilkarbonil-, 2-(2-klórfenil)-5-metil-4--izoxazolilkarbonil-, 2-(2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonil-, fenilacetil-, fenacilkarbonil-, feniloxiacetil-, feniltioacetil-, brómfeniltioacetil-, 2-feniloxipropionil-, a-feniloxi-fenilacetil-, a-metoxi-fenilacetil-, a-etoxi-fenil-acetil-, a-metoxi-3,4-diklór-fenilacetil-, a-ciano-fenilacetil-, fenilglicil- (adott esetben szubsztituált amino-csoporttal, pl. valamely adott esetben sóalakban jelenlevő szulfoamino-csoporttal), benziltioacetil-, benziltiopropionil-, a-karboxifenilacetil- (adott esetben a karboxil-csoport reakcióképes származékát, pl. só-formáját tartalmazva), 2-piridilacetil-, 4-amino-piridiniumacetil-, 2-tienilacetil-, a-karboxi-2-tienilacetil- vagy a-karboxi-3-tienilacetil- (adott esetben a karboxil-csoport reakcióképes származékát, pl. só-formáját tartalmazva), a-ciano-2-tienilacetil-, a-amino-2-tienilacetilvagy a-amino-3-tienilacetil- (adott esetben szubsztituált amino-csoporttal, pl. valamely adott esetben só-alakban jelenlevő szulfoamino-csoporttal), 3-tienilacetil-, 2--furilacetil-, 1-imidazolil-acetil-, l-metil-5-tetrazolilacetil-, 3-metil-2-imidazolil-tioacetil-, l,2,4-triazol-3-il-tioacetil-, propionil-, butiril-, hexanoll-, oktanoil-, akrilil-, krotonoil-, 3-butenoil-, 2-pentenoil-, metoxiacetil-, metiltioacetil-, butiltioacetil-, alliltioacetil-, klóracetil-, brómacetil-, dibrómacetil-, 3-klórpropionil-, 3-brómpropionil-, aminoacetil-, 5-amino-5-karboxi-valeril(adott esetben szubsztituált amino-csoporttal és/vagy adott esetben funkcionálisan módosított karboxil-csoporttal), azidoacetil-, karboxiacetil-, metoxikarbonilacetil-, etoxikarbonilacetil-, bisz-metoxikarbonilacetil-, N-fenil-karbamoilacetil-, cianoacetil-, a-cianopropionil-, 2-ciano-3-dimetilakrilil- vagy N-2-klóretilkarbamoil-csoport. Azok a XX általános képletű vegyületek, amelyekben mind az Rj mind az R3 hidrogénatomot jelent, vagy ahol Rj hidrogénatomot vagy valamely Ac acil-csoportot képvisel és R3 a —C(=0)—O-csoporttal együtt valamely, előnyösen könnyen hasítható észterezett karboxil-csoportot képező, Rf alkoholból származtatott szerves csoportot jelent, értékes közbenső termékek, amelyek egyszerű, pl. a következőkben leírt módon átalakíthatók a már említett farmakológiailag hatékony vegyületekké. Az I általános képletű vegyületek oxidációját végezhetjük a diszulfid-vegyületek előállításához rendszerint alkalmazott oxidálószerek segítségével, pl. oxigénnel vagy hidrogénperoxiddal (előnyösen nehézfém-sói, pl. réz-II- vagy vas-III-sók, pl. -halogenidek vagy -szulfátok jelenlétében, amelyek katalizátorokként hatnak), halogénekkel, különösen jóddal, hipohalogenitekkel, pl. alkálifém-hipohalogenittel,vas-III-kloriddal, vagy nehézfém-, pl. ólomaciláttal, nevezetesen ólomtetraacetáttal, rendszerint valamely alkalmas hígítószer, pl. benzol, etanol, aceton vagy ecetsav és adott esetben víz jelenlétében. A kapott diszulfidot rendszerint nyers állapotban acilezzük, pl. a már említett acilezési eljárás segítségével, azaz savval vagy sav-származékkal, pl. savhalogeniddel, azaz -kloriddal kezelve, adott esetben lépésenként végezve az acilezést és/vagy valamely alkalmas kondenzálószer vagy bázikus anyag jelenlétében. Redukálószerként, amelyet a X általános képletű diszulfid-vegyület etilénoxidos kezelésével egyidejűleg alkalmazunk, számításba jönnek pl. a már említett kémiai redukálószerek, amikoris a reakciót semleges 5 vagy gyengén savas közegben végezzük. Igen előnyös redukálószer a cink, amit vizes ecetsav jelenlétében alkalmazunk. A XI általános képletű vegyület primer hidroxil-csoportját önmagában ismert módon acilezéssel 10 —O—C(=0)—X2 képletű aciloxi-csoporttá alakítjuk, különösen az — O—C(=0)—O—R*, —O—C(=0)— —O—R0 , — O—C(=0)—O— RS, —O—C(=0)—O— —Ki —O—C(=0)—O—R* vagy —O—C(=0)—O— —Rj, képletű csoportok valamelyikévé, amelyekben 15 R£, RQ. R0. R 0 . RS. es Rf0 a már megadott jelentéssel bírnak és így elsősorban 2,2,2-triklóretil-, 2-brómetil-, 2-jódetil-, fenacil-, 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzil-, 4-metoxi benzil- vagy terc-butil-csoportot jelentenek. Ezen általános képletben Ac jelentése az V általános képletű vegyü-20 let Ac'j csoportjának jelentésével azonos. Az említett acilezési reakcióhoz felhasználhatjuk a szokásos acilezőszereket, így különösen alkalmasak a savak reakcióképes származékai, szükség esetén valamely előnyös bázikus anyag, pl. valamely szerves tercier 25 bázis, pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében. Savak reakcióképes származékai pl. az anhidridek, beleértve a belső anhidrideket, így a keténeket vagy az izocianátokat, vagy a keverék-anhidrideket, különösen a halogénhangyasavas-észterekkel, pl. klórhangyasavas etil-30 észterrel, vagy halogénecetsav-halogenidekkel, pl. triklór-ecetsavkloriddal képezett anhidrideket, továbbá a halogenidek, elsősorban kloridok, vagy a reakcióképes észterek, mint pl. a savak, elektront-vonzó csoportokat tartalmazó alkoholokkal vagy fenolokkal, valamint 35 N-hidroxi-vegyületekkel, pl. ciano-metanollal, 4-nitrofenollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képezett észterei. Az acil-csoportokat lépésenként is bevihetjük a molekulába; így pl. a XI általános képletű vegyületet szénsav-dihalogeniddel, pl. foszgénnel kezelhetjük és az így 40 kapott XII általános képletű vegyületet, ahol X2 halogénatomot, pl. klóratomot jelent, valamely megfelelő alkohollal, pl. 2,2,2-triklóretanollal, terc-butanollal vagy fenacilalkohollal átalakíthatjuk az előállítani kívánt XII általános képletű vegyületté. Az acilezési reakciót 45 végezhetjük oldószerek vagy oldószerkeverékek jelenlétében vagy távollétében, szükség esetén hűtés- vagy melegítéssel, nyomás alatt zárt edényben és/vagy inertgáz-, pl. nitrogénatmoszférában, adott esetben lépésenként. 50 A XIII általános képletű vegyületben az Rf csoport elsősorban az RJ R0, R°, R£, RS, Rf0 , vagy R 0 csoportok valamelyikét jelenti, amely csoportok jelentését az előbbiekben már részletesen taglaltuk, de különösen alkal-55 mas ilyen csoportok a 2,2,2-triklóretil-, 2-jódetil- (vagy az ezzé átalakítható 2-brómetil-), fenacil-, 4,5-dimetoxi--2-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil-, vagy terc-butil-csoportok. A XIII általános képletű glioxilsavas észter vegyületek 60 rávitelét a XII általános képletű vegyület laktám-gyűrűjének nitrogénatomjára előnyösen emelt hőmérsékleten, célszerűen 50—150 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószer távollétében és/vagy sóképzés nélkül végezzük. E reakciónál a szabad glioxilsavas észter vegyület 65 helyett ennek reakcióképes oxo-származékát, elsősorban
