163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
27 163503 28 hőmérsékleten tovább keverjük. A reakciókeveréket ráöntjük 120 ml 1 mólos vizes dikáliumfoszfát oldatra és a pH-értékét 50%-os vizes trikáliumfoszfát oldattal 7,0-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer mossuk egyenként 40 ml telített vizes nátriumklorid oldattal. A vizes oldatokat kétszer re-extraháljuk egyenként 100 ml metilénkloriddal és az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban és kíméletes körülmények között (alacsony hőmérsékleten) bepároljuk és a maradékot rövid ideig vákuumban szárítjuk. Az amorf, méz-színű maradékot metilénkloridban oldjuk és 100 g szilikagélen (oszlop) kromatografáljuk és a nem-poláros melléktermékeket metilénkloriddal és 3% ecet-savas-metilésztert tartalmazó metilénkloriddal kimossuk. A 6-amino-3-[N-(2-jódetiloxikarbonii)-amino]-2,2-dimetil-penamot 5—20% ecetsavas-metilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, o.p. —- ismételt kromatografálás után — 131—134°C; [«.]% +86° ±1° (c=0,974 kloroformban); vékonyrétegkromatogram: Rf =0,18 (rendszer: 1: 1 arányú toluol-ecetsavas-etilészter keverék), Rf =0,30 (rendszer: 4: 1 arányú kloroform-aceton keverék) és Rf =0,58 (rendszer: 1: 1 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok metilénkloridban 2,90 [A-nál, 5,60 [A-nál, 5,77 [A-nál, 6,18 [A-nál, 6,64 [A-nál, 6,85 [A-nál, 8.17 [A-nál, 8,34 (J.-nál, 8,47 [A-nál, 9,25 [A-nál, 9,37 [A-nál, és 9,66 [A-nál és ásványolajban 2,98 [A-nál, 5,71 [A-nál, 5,79 [A-nál, 6,50 [A-nál, 7,61 [A-nál, 8,04 [A-nál, 8,39 [A-nál, 9.18 [A-nál, 9,72 [A-nál, 10,65 [A-nál és 11,54 [A-nál. 4. példa 0,005 g 6-amino-3-[N-(4-metoxibenziloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-penam és 1 ml trifiuorecetsav keverékét 5 perceg szobahőmérsékleten állni hagyjuk és azután 0,1 Hgmm-en bepároljuk. A maradékot felvesszük piridin és toluol keverékében és újból bepároljuk. A maradék tartalmazza a 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-ont, amelynek vékonyrétegkromatogramja (szilikagélen) 0,08-as Rf-értéket (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) és 0,22-es Rf-értéket (rendszer: 6: 4 arányú toluol-aceton keverék) mutat; o.p. 152—153 C° (korr.) tetrahidrofurán és dietilészter keverékéből végzett átkristályosítás után. (Hozam: 0,001 g.) Ugyancsak a 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-8-on-hoz jutunk, ha 1 ml trifiuorecetsav helyett 1 ml hangyasavat alkalmazunk és a keveréket 30 percig hagyjuk állni. 0,051 g 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2--én-8-ont és 0,1 g cinkport felvesszük 0,5 ml víz, 1 ml aceton és 0,2 ml jégecet keverékében és 22 Cc -on egy órát rázzuk. Szűrés után az oldatot 20 ml ecetsavas etilészter és 10 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat keverékével megosztásnak vetjük alá; a vizes fázist 20 ml ecetsavas-etilészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 10 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk; így kapjuk a 3-izopropil-4--tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont, amely a vékonyrétegkromatogram szerint (szilikagél; rendszer: 6: 4 és 8:2 arányú toluol-aceton keverékek) egységes és o.p.-ja — metilénklorid és hexán keverékéből végzett átkristályosítás után — 151—155 C°. (Hozam: 0,44 g.) A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: 4,61 g nyers 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenil-acetil-5 -amino)-penam 50 ml benzolos oldatához 3,73 g 4-metoxibenzilalkoholt és 0,2 ml trietilamint adunk és három órát állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk; a toluol-aceton 9: 1 arányú keverékkel eluált frakciók tartal-10 mázzák az amorf 3-[N-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-6-(N-fenil-acetil-amino)-penamot; vékonyrétegkromatogram (szilikagél; rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék): Rf=0,27 és (szilikagél; rendszer: 6 : 4 arányú toluol-aceton keverék): Rf =0,59; 15 infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88 [A-nál, 5,56 [A-nál, 5,76 [A-nál, 5,91 JA-nál, 6,16 [A-nál, 6,64 [A-nál, 8,48 [A-nál és 9,67 [A-nál. 3,0 g 3-[N-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-amino]-2,2-20 -dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-ot feloldjuk 65 ml vízmentes metilénklorid és 7,1 ml piridin keverékében, az oldathoz nitrogén-atmoszférában —10 C°-on hozzáadjuk foszfor-pentaklorid 10%-os metilénkloridos oldatának 46 ml-ét, majd 30 percig 0 C°-on keverjük. 25 Ezután erős hűtés közben (—10 C°) hozzáadunk 33 ml abszolút metanolt és még két órát keverjük. Hozzáadunk 22 ml vizet, beállítjuk a pH-értéket (vízzel hígított mintákon mérve) kb. 2 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével 3,3-ra és fél órát hagyjuk reagálni 0 C°-on 30 és egy órát 20 C°-on. Ezután keverés közben ráöntjük 140 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-pufferoldatra és a pH értékét 10,7 ml 50%-os vizes trikáliumfoszfát oldat segítségével beállítjuk 7,0-ra. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor mossuk egyenként 140 ml 35 metilénkloriddal; a négy szerves oldatot egyenként kétszer mossuk 200 ml vízzel, majd egyesítjük őket és nátriumszulfát fölött végzett szárítás után vákuum bepárlásnak vetjük alá. Az amorf maradékot hexánnal digeráljuk; a hexánban nem oldható rész tartalmazza a 6-ami-40 no-3-[N-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-penamot;vékonyrétegkromatogram: Rf =0,13(rendszer: 8: 2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,32 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellem-45 ző sávok 3,00 [A-nál, 5,62 (A-nál, 5,81 [A-nál, 6,21 [A-nál, 6,70 [A-nál, 8,54 [A-nál és 9,65 [A-nál. 5. példa 50 0,150 g 3,3-dimetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hep-tán-7-ont feloldjuk dioxán és víz 9: 1 arányú keverékének 2 ml-ében, amely még 0,02 g p-toluolszulfonsavat is tartalmaz, az oldathoz 0,6 ml izobutiraldehidet adunk és 3 órát keverjük nitrogén-atmoszférában szobahőmér-55 sékleten. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatogram segítségével követjük (szilikagél; rendszer: ecetsavasetilészter; a kiindulási anyag Rf értéke =0,13 és a termék Rf értéke =0,40). Az illékony alkotórészeket vákuumban lepároljuk, a maradékot 20 ml metilénklorid-60 ban oldjuk és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött szárítunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kristályosított maradék tiszta 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3.2.0]heptán-7-on-ból áll, o.p.: 156—157 C° (korr.). 65 (Hozam: 0,163 g.) 14
