163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására

29 163503 30 Ha az előbb említett reakciót nem szobahőmérsékleten, hanem 50 C°-on végezzük, úgy a reakció már 15 perc múlva befejeződik. 6. példa 0,064 g 3,3-dimetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hep-tán-7-on-hoz és 0,84 g benzaldehidhez hozzáadjuk 0,02 g p-toluolszulfonsav 1 ml dioxános olyan oldatát, amely 10% vizet tartalmaz. A keveréket nitrogén-atmoszférában 30 percig 50 C°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 30 ml metilénklorid és 1 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat keverékében. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével (szilikagél; rendszer: ecetsavasetilészter; Rf =0,40) tisztítjuk és a rétegről metilénklorid és metanol 9 : 1 arányú keverékével leoldjuk. így kapjuk a 3-fenil-4-tia-2,6-diazabiciklo-[3.2.0]heptán-7-ont, o.p.: 185—188 'C°; infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,95 [j.-nál (káliumbromidban) és 5,69 [x-nál (metilénklorid és metanol keverékében. (Hozam: 0,064 g.) 7. példa 0,2 g 6-amino-3-[(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-penam 45 ml metilénkloriddal és 65 ml metanollal készített oldatához 10 ml vizet és 2 ml ecetsavat adunk, és nitrogénatmoszférában Pyrexüveg készülékben 6 órán át nagynyomású higanygőzlámpával besugározzuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; a maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal addig rázatjuk, míg a pH-érték 8 és 9 között marad. A vizes fázist ezután metilénkloriddal többször extraháljuk, és a szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán-diéüléter (1: 5) elegyből kikristályosítjuk, és így 4,4-dimetil-5-tia-2,7--diazabiciklo[4,2,0]okt-2-en-8-ont kapunk, amely 152— 153 C°-on olvad (korrigált), és a 4. példában leírt eljárással 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo-[3.2.0]heptan-7-onná alakítjuk át. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,625 g penicillin V 30 ml tetrahidrofurános oldatához keverés közben —10 C° hőmérsékleten 5,31 ml tetrahidrofurános trietilamin-oldatot adunk (melynek 10 ml-ében 2 ml trietilamin van). A reakcióelegyhez ezután lassan 3,6 ml tetrahidrofurános klórhangyasavetilészteroldatot adunk (melynek 10 ml-ében 2 ml klórhangyasav etilészter van) —10 C° hőmérsékleten, és a hozzáadás befejezése után további 90 percen át keverjük —10 és — 5 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0,51 g nátriumazid 5,1 ml vizes oldatával kezeljük, 30 percig 0 és —5° közötti hőmérsékleten keverjük, és 150 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott elegyet háromszor metilénkloriddal extraháljuk; a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és 25° hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. így amorf penicillin V-azidot kapunk enyhén sárgás olajként; Infravörös abszorpció (metilénkloridban): jellemző sávok 3,04, 4,70 5,60, 5,82 (váll), 5,93, 6,26, 6,71, 8,50 és 9,40 ix-nál. 11 g nyers penicillin V-azid 250 ml benzolos oldatának és 6,75 g 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzilalkoholnak 5 (o.p.: 145—146°) az elegyét 20 percig 75° hőmérsékleten melegítjük; ennek során erős nitrogénfejlődés jelentkezik. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük; majd egy órán át állni hagyjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepá-10 roljuk. A maradékot 600 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel, és kromatografáljuk. 4—5% etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal a reagálatlan, 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzilalkoholt mossuk le, majd a kívánt 3-[(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil)-amino]-2,2-15 -dimetil-6-fenil-oxiacetilamino-penamot 7—15% etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A termék metilénklorid-ciklohexán elegyből finom halványsárga kristályos alakban kristályosodik ki, melyek olvadáspontja kétszeri átkristályosítás után 186—187°. 20 [alfa]20

= +75°/c =1,072 kloroformban); vékonyrétegkromatográfia szilikagélen: Fr =0,42 (toluol-etilacetát 1: 1 rendszerben); Rf =0,43 (toluol-aceton 3 : 1 rendszerben); és Rf =0,76 (toluol-aceton 1: 1 rendszerben); UV-abszorpciós spektrum: Amax

342 mjj, (e =5650), 25 300mji,(e =4150), 276 mji.(e =3400), 268 my.(e =2950) és 243 m(A (s = 10 300) értékeknél, és 2min

307 mjji (e =4100), 279 mp. (e =3100), 272 mjx (e =2800) és 264 my. (e =2350) értékeknél; infravörös abszorpció: jellemző sávok 2,92,5,57,5,77,5,89,6,31,6,57, 6,65, 6,83, 30 7,52, 8,22, 8,50, 9,37 és 11,50 (x-nál, (metilénkloridban) és 2,93, 5,58, 5,80, 5,86, 6,24, 6,33, 6,55 (váll), 6,60, 6,69, 6,94, és 7,37 pi-nál (ásványi olajban). 7,35 g 3-[(4,5-dimetoxi-2-nitrobenziloxikarbonil)-arni-35 no]-2,2-dimetil-6-(feniloxiacetil-amino)-penam 100 ml abszolút metilénkloriddal és 11 ml abszolút piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában kb. — 10°-ra hűtjük, majd 91 ml 8%-os abszolút metilénkloridos foszforpentakloridoldatot adunk hozzá. A reakció-40 elegyet 30 percig 0°-on keverjük, majd ismét — 20°-ra hűtjük, és 50 ml abszolút metilénkloridot adunk hozzá. A barnásvörös oldatot 2 órán át 0°-on tartjuk, majd 36 ml vizet adunk hozzá. A pH-értéket kb. 14 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 1,9 és 3,3 közé 45 állítjuk; az elegyet 30 percig 0°-on keverjük majd további 1 órán át szobahőmérsékleten, és ezután erős keverés közben 120 ml 1 mólos, nátriumkloriddal telített dikáliumhidrogénfoszfátoldatot adunk hozzá, és a pH-t 10 n vizes nátriumhidroxicoldat hozzáadásával 7,0 érték -50 re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 40^-40 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, a vizes fázisokat kétszer 100—100 ml metilénkloriddal utánaextraháljuk, 55 és az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, kevés aktív szénnel kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A piridin eltávolítására a nyers terméket nagy vákuumban szárítjuk. A maradékot kis mennyiségű dietiléterrel hígítjuk, és az elegy-60 hez lassan ciklohexánt adva sárga kristályok válnak ki, melyeket 1 óra hosszat 0°-on történő állás után leszűrünk, dietiléter-ciklohexán eleggyel mosunk és szárítunk. így 6-amino-3-[(4,5-dimetoxi-2-nitro-benzüoxikarbonil)amino]-2,2-dimetil-penamot kapunk, melyet további 65 tisztítás nélkül felhasználhatunk. 15