163502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fenilzsírsav-származékok előállítására
7 163502 8 különösen a 2 Y" gyök lehasítására megadott módon történhet. A lehasítást előnyösen erős savak, mint ásványi savak, pl. kénsav, vagy halogénhidrogénsavak, mint klór- vagy brómhidrogénsav jelenlétében visszük végbe. Utólagos átalakításoknál, így az előállítási eljárásoknál is, pl. nitrilek savak hidrolízisénél, savak alkalmazása esetén, adott esetben egyidejű —OH-csoportlehasítás mellett, az a,/3-telítetlen vegyületek kaphatók. Az egyes eljárási körülmények és kiindulóanyagok szerint savas végtermékeket kapunk, azaz olyanokat, amelyekben X szabad karboxil-csoportot jelent, szabad formában vagy bázisokkal alkotott sóik alakjában. A kapott szabad, savas vegyületek szokásos módon, pl. megfelelő bázisos szerekkel való átalakítás útján, bázisokkal alkotott sókká, mindenekelőtt gyógyászatilag felhasználható bázisokkal, pl. szerves aminokkal képezett sókká, vagy fémsókká átalakíthatók. Fémsókként mindenekelőtt alkálifémsók vagy földalkálifémsók, így nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók jönnek tekintetbe. A sókból a szabad savak, a szokásos módon, pl. savas anyagokkal való átalakítás útján, felszabadíthatók. Ezek és más sók az új vegyületek tisztítására is felhasználhatók, pl. úgy, hogy a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket a sókat elkülönítjük és ismét a szabad vegyületekké alakítjuk. Az új vegyületek szabad alakja és sói között szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben szabad vegyületeken cél- és ésszerűen, adott esetben a megfelelő sókat is érteni kell. Az új vegyületek a kiindulóanyagok és a munkamód megválasztásától, valamint az aszimmetrikus szénatomok számától függően, mint optikai antipódok, racemátok vagy mint izomer keverékek (racemát-keverékek, ill. cisz-(transz-izomerkeverékek) fordulhatnak elő. A kapott izomerkeverékek (racemátkeverékek) az alkotórészek fizikai-kémiai különbségeik alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemáttá, ill. izomerré választhatók szét, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátok ismert módon, pl. optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítás útján, mikroorganizmusok segítségével, vagy valamely szabad savnak egy, a racém vegyülettel sókat képező optikailag aktív bázissal való átalakításával és ax ilymódon kapott sóknak a szétválasztásával, pl. azok különböző oldhatósága alapján, a diasztereomerekké szétválaszthatok, amelyekből az antipódok alkalmas reagensek hatására felszabadíthatók. Egy különösen használatos optikailag aktív bázis pl. a cinchonin D- és L-formája. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. A találmány kiterjed az eljárás azokra a változataira is, amelyeknél az eljárás valamelyik lépésében közbeeső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a még hiányzó eljárási lépéseket folytatjuk le, vagy amelyeknél valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyeknél valamely reakciókomponens adott esetben sója alakjában van jelen. A találmány szerinti reakció kivitelezésére célszerűen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen kiemelt végtermékekhez és a speciálisnak mondott vagy kiemelt végtermékekhez vezetnek. A kiindulóanyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatók. A (X) általános képletű kiindulási vegyületeket általában észterkondenzáció útján kaphatjuk, pl. a tiszta észterkondenzáció, 5 észter-keton-kondenzáció, karbetoxilezés, észter-nitrilkondenzáció, adott esetben alszappanosítással izolálás nélkül vagy az észter-savklorid-kondenzáció, adott esetben elszappanosítással, módszerei szerint. A (Xa) általános képletű kiindulóanyagok, amelyek 10 újak, ugyancsak fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak és antiflogisztikumokként és enyhe fájdalomcsillapítókként alkalmazhatók, ugyancsak a találmány tárgyát képezik. Ezeket a vegyületeket előnyösen úgy kapjuk, hogy valamely (Xb) általános képletű vegyület-15 ben, ahol R, Ph, R1 , R 2 , X és Y" a korábbiakban megadott jelentésű, a két Y" gyököt, mint fent leírtuk, lehasítjuk. Ha az Rx gyökön levő Y" hidrogénatom, akkor a lehasítás két irányban mehet végbe úgy, hogy szokás szerint az (I) általános képletű vegyületek és mellék-20 termékként (Xa) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek önmagában ismert módon, pl. kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással elválaszthatók. A (Xa) általános képletű vegyületeket úgy is előállít-25 hatjuk, hogy valamely (Xc) általános képletű vegyületben, ahol R, Rlt R 2 és Y a megadott jelentéssel rendelkeznek, Y szubsztituenst a fent meghatározott X gyökké átalakítjuk. Az átalakítás különösen a végtermékek előállítására fent megadott módon történik. 30 Továbbá a fent leírt izomerizálást, amely egy egyensúlyi reakció, a (Xa) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből történő átalakításához is felhasználhatjuk. 35 A kapott kiindulóanyagokba a kiindulóanyagok meghatározása keretében helyettesítőket vihetünk be, átalakíthatunk vagy lehasíthatunk. Ez különösen a végtermékekre leírt módon történhet. A savas végtermékekről és sóikról, optikai antipódok-40 ról, racemátokról és izomerkeverékekről, közbeeső termékekből való előállításukról, kiindulóanyagok in situ képződéséről és kiindulóanyagok sóiról mondottak hasonlóképpen érvényesek az új kiindulóanyagokra is. 45 Az új vegyületek pl. olyan gyógyszerészeti készítmények formájában kerülnek alkalmazásra, amelyek az új vegyületeket szabad alakban, vagy adott esetben sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható alkálifémsóik formájában, valamely pl. az enterális, parenterális vagy 50 topikus felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Vivőanyagokként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, így pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, 55 sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények pl. mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, krémek, kenőcsök vagy folyékony alakban mint 60 oldatok (pl. mint elixír vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló-szereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis-65 nyomás megváltoztatására szolgáló sókat és puffer-4
