163502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fenilzsírsav-származékok előállítására
9 anyagokat. Tartalmazhatnak továbbá más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A találmányt a következő példákban közelebbről írjuk le. A hőmérsékletértékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 4,25 g, kloroformmal mosott és jóddal aktivált cinkre 100 ml abszolút benzolt rétegezünk, majd 80°-ra melegítjük és keverés közben óvatosan hozzáadjuk 10 g brómecetsavetilészter és 10 g p-(l-ciklohexenií)-acetofenon 50 ml benzollal készített oldatának egynegyedét. Rövid várakozás és adott esetben a reakcióedény erősebb helyi felmelegítése után a fentemlített oldat fennmaradó 3 / 4 részét cseppenkint hozzáadjuk, végül még 2 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Miután a reakcióelegyet 10°-ra lehűtöttük, 200 ml 2n kénsavat adunk hozzá keverés közben és a benzolréteget választótölcsérben leválasztjuk. A szerves fázist In kénsavval, hígított ammónia-oldattal, telített nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A (XIV) képletű /S-hidroxi-/?[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsavetilésztert kapjuk, amely gyengén sárga olaj. 2. példa 12 g 1. példa szerint előállított /3-hidroxi-/?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsavetilésztert 200 ml etanolban oldunk és 150 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az oldatot 3 órán keresztül vízfürdőn 50—60°-on melegítjük. Miután az etanol nagyrészét vákuumban eltávolítottuk, az oldatot vízzel hígítjuk, aktívszénnel kezeljük, leszűrjük, 2n sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat metilénkloridban felvesszük, az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éter-petroléter-elegyből átkristályosítva a (XV) képletű /?-hidroxi-/S-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-sajsavat kapjuk színtelen kristályok alakjában. O.p.: 118—120°. E sav nátriumsóját számított mennyiségű 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal való reagáltatás és az oldat bepárlása útján állítjuk elő. A só 5%-ig vízben oldható. 3. példa 5 g /3-hidroxi-/3-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsavat feloldunk 50 ml ecetsavban és 10 ml In sósavat adunk hozzá, majd az oldatot 15 percig 100°-on melegítjük, utána lehűtjük jeges fürdőben, a kivált kristályokat leszűrjük és szárítás után éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk, amikoris a (XVI) képletű /S-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-krotonsavat kapjuk gyengén sárga kristályok alakjában. O.p.: 167—171°. 4. példa 12,7 g kloroformmal mosott és jóddal aktivált cinkforgácsra 300 ml abszulút benzolt rétegezünk, majd 80°-ra melegítjük és keverés közben óvatosan hozzáadjuk 30 g p-(l-ciklohexenil)-acetofenon és 35 g a-brómpropionsavetilészter 50 ml benzollal készített oldatát, ügyelve arra, hogy a Reformatzky-reakció ne 10 folyjon le nagyon hevesen. A reakcióelegyet ezt követően még 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, a benzolos oldatot 300 ml 2n kénsavval, 150 ml 2n nátriumkarbonát-oldattal és két alkalommal 5 100—100 ml vízzel kirázzuk. A benzolos oldatot nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, így (XVII) képletű oc-metil-/?-hidroxi-/?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsavetilésztert kapjuk gyengén sárga olajként. 10 A kiindulóanyagként felhasznált p-(l-ciklohexenil)-acetofenon a következőképpen állítható elő: 9,8 g kloroformmal mosott és jóddal aktivált magnéziumforgács 150 ml abszolút tetrahidrofuránban készült jól elkevert szuszpenziójához 60°-on cseppenkint 15 hozzáadjuk 96 g 2-(p-brómfenil)-2-metil-l,3-dioxolán 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzácsepegtetést úgy szabályozzuk, hogy a reakció kezdete után a hőmérséklet 60°-ot ne haladja túl. Végül még 30 percen keresztül melegítjük a reakcióelegyet 60°-on, 20 utána 5°-ra hűtjük le és keverés közben cseppenkint 35 g ciklohexanont adunk hozzá. Miután egy órán át 50—60°-on melegítettük a reakciókeveréket, leszűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A bepárlási maradékot jéggel és telített vizes ammóniumklorid-oldattal 25 kezeljük, éterrel extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből átkristályosítjuk, amikoris a 2--[p-( 1' -hidroxi-1 '-ciklohexil)-fenil]-2-metil-1,3 -dioxolánt kapjuk. O.p.: 117—118°. 30 E vegyület 80 g-ját feloldjuk 200 ml jégecetben, majd 30 ml tömény sósavat és 50 ml vizet adunk hozzá, utána az oldatot vízfürdőn 3 órán át 80°-on melegítjük. Ezután addig adunk hozzá vizet, amíg zavarosodás már nem lép fel, majd a kivált kristályokat leszűrjük. A kris-35 tályok szárítás és petroléterből való átkristályositas után a 76—77°-on olvadó p-(l-ciklohexenil)-acetofenont szolgáltatják. 5. példa 40 36 g, 200 ml etanolban oldott a-metil-/?-hidroxi-/?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsavetilészterhez 40 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezt követően az oldatot 45 bepároljuk vákuumban, a szilárd maradékot 2000 ml vízben felvesszük, az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük és a szűrletet jéghűtés közben 5n sósavval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű 50 maradékot 100 ml etanolban oldjuk és számított menynyiségű nátriumetilátot adunk hozzá. Éterrel való kicsapás, szűrés és vákuumban 60°-on való szárítás után a (XVIII) képletű a-metil-/3-hidroxi-/?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsav nátrium sóját kapjuk fehér porként. 55 6. példa 11,8 g kloroformmal mosott és jóddal aktivált cinkforgácsra 100 ml abszolút benzolt rétegezünk, majd 60 80°-ra melegítjük és lassan hozzáadjuk 27,8 g brómecetsavetilészter és 27,8 g m-(l-ciklohexenil)-acetofenon 140 ml abszolút benzollal készített oldatának egy részét. Mihelyt a Reformatzky-reakció megindul, hozzáadjuk a fenti oldat maradékát keverés közben és ezt követően 65 a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő 5
