163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
13 163454 14 és felhasználásig levegőtől és nedvességtől elzártan tartjuk. A (XI) általános képletű vegyületek epoxid-gyűrűjének reduktív felnyitását oly módon érjük el, hogy az említett epoxidot valamely hidroxil-csoport tartalmú oldószer jelenlétében az amalgámozott alumíniummal érintkeztetjük; ennek során annyi közömbös szerves hígítószert alkalmazunk, amennyi szükséges arra, hogy a hidroxil-csoport tartalmú oldószer és az említett epoxid homogén és mozgékony reakcióelegyet képezzen. Hidroxil-csoport tartalmú oldószerként különösen előnyös a víz alkalmazása, bár dolgozhatunk rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol vagy etanol alkalmazásával is. A reakció szempontjából közömbös, szerves, folyékony hígítószerként pl. a közönséges körülmények között folyékony éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dimetoxietán, dietilénglikol-dimetiléter és hasonlók alkalmazhatók. Különösen előnyös erre a célra a tetrahidrofurán alkalmazása. Ha vízzel nem elegyedő folyékony hígítószert alkalmazunk, akkor hidroxil-csoport tartalmú oldószerként előnyösen víz és metanol vagy etanol elegyét alkalmazzuk, minthogy e két alkohol szintén elősegíti a kívánt homogén reakcióelegy képződését, így pl. igen előnyösen alkalmazhatjuk dietiléter és víz elegyét annyi metanol jelenlétében, amennyi a homogén reakcióelegy képzését biztosítja. Az epoxid-gyűrű ilyen reduktív felhasításához epoxidmolekulánként két hidrogénatom szükséges. Az amalgámozott alumínium könnyen reagál vízzel hidrogén képzése közben; hasonló módon, de lassabban reagál egyéb hidroxil-csoport tartalmú oldószerekkel is. Egy g-atomsúlynyi alumíniumhoz három mól hidroxil-csoport tartalmú oldószer szükséges ahhoz, hogy három g-atomsúlynyi hidrogént kapjunk. Ezért a mól epoxidhoz 2/3 g-atomsúlynyi alumínium és 2 mól hidroxil-csoport tartalmú oldószer alkalmazására van szükség. Az epoxidgyűrű reduktív felnyitási reakciója folyamán molekuláris H2 -gáz fejlődése figyelhető meg. Nem ismeretes, hogy magát a reduktív gyűrű-felnyitást a keletkező hidrogénatomok vagy a hidrogén-molekulák végzik-e el. Bizonyos mennyiségű hidrogéngáz azonban elillan a reakcióelegyből. Ezért előnyös az amalgámozott alumíniumot és a hidroxil-csoport tartalmú oldószert feleslegben alkalmazni; célszerűen 1 mól epoxidra számítva legalább 1 g atomsúlynyi alumíniumot és 3 mól hidroxil-csoport tartalmú oldószert alkalmazunk. Minthogy az epoxid az amalgámozott alumíniumhoz és a hidroxil-csoport tartalmú oldószerhez viszonyítva nagyobb gazdasági értéket képvisel, előnyös a kívánt (XII) általános képletű hidroxi-vegyület maximális hozamának biztosítása érdekében még az említettnél is lényegesen nagyobb feleslegben alkalmazni az amalgámozott alumíniumot és a hidroxil-csoport tartalmú oldószert, pl. egészen az elméletileg kívánt mennyiség tízszereséig menő vagy ezt is meghaladó mennyiségben. Az epoxid-gyűrfl reduktív felhasításának gyakorlati kivitele oly módon történik, hogy az epoxidnak valamely szerves hígítószerrel készített oldatát elegyítjük az amalgámozott alumíniummal és a hidroxil-csoport tartalmú oldószerrel. Minthogy a reakció exoterm, általában ajánlatos az oldatot alacsony, pl. — 20 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűteni az amalgámozott alumínium és a hidroxil-csoport tartalmú oldószer hozzáadása előtt, majd a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés segítségével 20 °C és 30 °C között tartjuk. Ez különösen olyan esetekben előnyös, amikor vizet alkalmazunk hidroxilcsoport-tartalmú oldószerként. Magasabb reakcióelegy 5 hőmérséklettel is dolgozhatunk, ez azonban általában nem előnyös, ha nagy hozammal kívánjuk kapni a (XII) általános képletű vegyületet. A reakcióelegyet előnyös keverni a reakció folyamán, minthogy a reakcióelegy heterogén: az oldat és az amalgámozott alu-10 minium két különböző fázist képez. Általában jobb hozamokat érünk el és rövidebb idő alatt fejeződik be tapasztalataink szerint a reakció, ha a reakció kezdetén csupán az amalgámozott alumínium egy részét, majd a további adagokat a reakció folyamán, 15 pl. 1 órás időközökben adjuk a reakcióelegyhez; egyelőre nem tudtuk felderíteni annak az okát, hogy ez az eljárás-mód miért ad jobb eredményeket az amalgámozott alumíniumnak egyszerre a reakció kezdetén történő beadagolásához viszonyítva, de ez a tapasztalati 20 tény figyelembe veendő. Előnyösen oly módon járunk ezért el, hogy az amalgámozott alumínium kb. 1/3-át adjuk a reakcióelegyhez a reakció kezdetén, majd 1 óra múlva adjuk hozzá a második harmadot és újabb 1 óra múlva a harmadikat. A reakció előrehaladását cél-25 szerűen oly módon ellenőrizhetjük, hogy egy kis mintát veszünk ki a reakcióelegyből és meghatározzuk ebben vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel a kiindulásianyag jelenlétét. Ha már ilyent nem találunk, akkor a reakciót befejeződöttriek tekintjük. 30 Az epoxid-gyűrű fent leirt felhasítási eljárásának egy változata azon a meglepő felismerésünkön alapul, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyület alkalmazása helyett simábban megy végbe 35 és teljesebb mértékben játszódik le a reduktív felhasítás, ha egy (Xla), általános képletű epoxidot alkalmazunk, amelyben G és a hullámvonallal jelölt epoxid-kötés jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R6 pedig valamely alkálifém vagy alkáliföldfém kation-40 ját vagy egy kvaterner ammóniumcsoport kationját képviseli. így tehát a (XI) általános képletű epoxidot először valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -oxiddal, mint lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, 45 kalcium-, bárium- vagy stroncium-hidroxiddal vagy -oxiddal kezeljük és csak azután hozzuk érintkezésbe az amalgámozott alumíniummal. Alkalmazhatunk azonban erre a célra valamely kvaterner ammóniumbázist is, például benziltrimetilammónium-hidroxidot. A bázist 50 ebben az esetben a savval egyenértékű mennyiségben alkalmazzuk, oly módon, hogy az R6 helyébe a megfelelő fém- vagy kvarterner ammónium-kation lépjen. Az említett hidroxidok, illetőleg oxidok helyett alkalmazhatók erre a célra az alkálifémek, illetőleg alkáli-55 földfémek hidridjei, karbonátjai, hidrogénkarbonátjai vagy alkoxidjai is, mint a lítiumhidrid, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, magnézium-metoxid és hasonlók is. Ezek ugyanúgy képesek a (Xla) általános képletnek megfelelő sók képzésére a (XI) általános képletű 60 szabad savakkal, mint a fentebb említett oxidok és hidroxidok. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (Xla) általános képletnek megfelelő karbonsav-fémsót vagy kvaterner ammóniumsót, amelyet már az epoxidképzési reakciólépésben kaptunk, ebben az állapotban — a reakció-65 elegyből történő elkülönítés után vagy enélkül —- visszük 7
