163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
15 163454 16 tovább az amalgámozott alumíniummal történő reduktív hasítási reakciólépésbe. Előnyös, ha a (Xla) általános képletnek megfelelő só oldható a szerves hígítószerből, alkanolból és vízből vagy szerves hígítószerből és vízből álló reakcióközegben, amelyet a reduktív epoxid-hasítási reakciólépésben alkalmazunk. Ha a fentebb említett sókat alkalmazzuk ebben a reakcióban, akkor a reduktív hasítási reakció simán végbemegy, a reakció előrehaladását gátló oldhatatlan alumíniumsók képződése nélkül. A redukció, illetőleg a hidrolízis lefolytatása után az R6 kationt ismert módon, pl. a reakciótermék megsavanyítása és az így felszabadult savnak valamely szerves oldószerbe történő extrakciója útján ismét hidrogénatomra cseréljük ki. A fent leírt művelet termékeként a kívánt (XII) általános képletű hidroxil-vegyületet a reakcióelegy szűrése előnyösen magnéziumszulfátnak szűrési segédanyagként való hozzáadásával, majd a szerves hígítószer elpárologtatása útján különíthetjük el. A kapott (XII) általános képletű terméket azután hidrolizáljuk, a —Si—(A)3 általános képletű csoportnak a 15-helyzetű szénatomról történő eltávolítása céljából, majd kívánt esetben a kapott (XIII) általános képletű 11a és 11/? termékeket szétválasztjuk; erre a célra a szakmában ismeretes módszerek alkalmazhatók; pl. szilikagélen történő kromatografálással történhet a szétválasztás. Amint ezt fentebb már említettük, a (X) általános képletű vegyületeknek a (XI) általános képletű vegyületeken keresztül a (XII) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során reakciótermékként rendszerint oly (XII) általános képletű PGE-típusú terméket kapunk, amelyben a 11-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport részben alfa-, részben pedig bétakonfigurációban áll. Ez az elegy különféle változatokban keletkezhet, illetőleg dolgozható fel tovább. Ha a 15-helyzetű szénatomhoz egy —O—Si—(A)3 képletű csoport kapcsolódik, akkor ezt hidrolízis útján könnyen átalakíthatjuk hidroxilcsoporttá. Ez a hidrolízis önmagában ismert módszerekkel történhet; a szilil-éterek alkoholokká való átalakítására ismert módszerek bármelyike alkalmazható; vö. például Pierce, „Silylation of Organic Compounds, Rockford, 111., 1968. munkájának különösen a 447. oldalát. Reakcióközegként erre a célra elsősorban víz és homogén hidrolízis-reakcióelegy képzésére elegendő mennyiségű vízzel elegyedő szerves oldószer elegye alkalmas. A hidrolízis lefolyását gyorsíthatjuk katalitikus mennyiségű szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával. A hidrolízis-reakció lefolytatására szükséges idő függ a reakcióelegy hőmérsékletétől is. Víz és metanol elegyében, 25 °C hőmérsékleten a hidrolízis néhány óra alatt rendszerint teljesen végbemegy; 0 °C hőmérsékleten általában néhány nap szükséges erre. A (XII) általános képletű vegyületnek a (XIII) általános képletű vegyületté történő átalakítása előtt vagy után a (XII), illetőleg (XIII) általános képletű 1 la- és 11 ^-izomerek elegyét a szakmában ismeretes módszerekkel, előnyösen szilikagélen történő kromatografálással, szétválaszthatjuk. A leírt eljárás során szétválasztásra kerülő (XII) és (XIII) általános képletű izomerekkel kapcsolatban megemlíthető, hogy a nem kívánt izomert dehidratálás útján a (X) általános képletnek megfelelő PGA-típusú vegyületté alakíthatjuk vissza, amelyet azután újból felhasználhatunk a találmány szerinti eljárásban. Ezt a dehidratálást a szakmában ismeretes olyan módszerekkel végezhetjük, amelyekkel általában a PGE-típusú 5 vegyületek PGA-típusú vegyületekké dehidratálhatók, vö. pl. Pike és mtsai, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, 162 (1967); 1097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás. 10 Megjegyzendő a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban az is, hogy e vegyületek bármelyike — akár izomerelegy, akár különválasztott izomer alakjában — átalakítható további értékes termékekké oly módon, hogy az ilyen PGE-típusú vegyü-15 leteket a 9-helyzetű gyűrűbeli szénatomhoz kapcsolódó karbonilcsoport a- és/vagy /?-hidroxil-csoporttá történő redukálása útján a megfelelő PGF-típusú vegyületekké alakítjuk. Végül megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárás 20 az alkalmazott műveletek kiviteli módja, a reakciókörülmények és az alkalmazandó reagensek szempontjából számos különféle, a szakértő számára kézenfekvő módon variálható. Alkalmazható továbbá ez az eljárás a fent leírt kiindulóanyagokkal és közbenső termékekkel 25 rokon szerkezetű hasonló vegyületek, elsősorban a megfelelő 15(R)-konfigurációjú kiindulóanyagoknak a megfelelő PGE-típusú vegyületekké történő átalakítására. Ily módon például az (V), (VI) és (VII) általános képleteknek megfelelő vegyületeket — e képletekben R! hid-30 rogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, Y oxocsoportot vagy egy hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot, B egy hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot képvisel, mímellett e két utóbbi szubsztituens esetében a hidrogénatom és a hidroxilcsoport mindkét lehet-35 séges térbeli konfigurációban állhat — állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással analóg módon. Az alábbiakban közölt előállítási eljárások és példák a találmány alaposabb megértését és közelebbről való szemléltetését kívánják elősegíteni. Az előállítási eljá-40 rások a találmány szerinti eljárás kundulóanyagainak vagy közbenső termékeinek az előállítását, illetőleg az előállítási reakcióelegyekből történő kinyerését, a példák pedig magát a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 45 Valamennyi példában a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. A példákban megadott ibolyántúli színkép-értékek felvétele „Cary Model 15" spektrofotométerrel történt. A példákban leírt kromatográfiai elválasztási műve-50 letek során a kromatográfiai eluátum-frakciók összegyűjtése akkor kezdődik, amikor az eluálószer frontja eléri az oszlop alját. A példákban említett sóoldaton telített, vizes nátriumklorid-oldat értendő. 55 A vékonyréteg-kromatográfiai műveletek során alkalmazott A—IX oldószer-rendszer etilacetát, ecetsav, 2,2,4-trimetilpentán és víz 90: 20: 50: 100 arányú kétfázisú rendszer szerves fázisa; vö. M. Hamberg és B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). 60 1. előállítási előírás A Plexaura homomalla (Esper) 1792 R-alaknak az S-alaktól való megkülönböztetésére vékonyréteg-kroma-65 tográfiai módszert alkalmazunk. A korall-telep kb. 8
