163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
11 163454 12 ammóniumhidroxid jelenlétében. így pl. litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítium-etoxid, lítium-oktiloxid, magnézium-metoxid, magnézium-izopropoxid, benziltrimetilammónium-hidroxid, tetraetilammónium-hidroxid, butiltrimetilammónium-hidroxid, butildietilfenilammóniumhidroxid, benziletildimetilammónium-hidroxid, benzildimetiloktadecilammóniumhidroxid, benzildodecildimetilammónium-hidroxid, decildimetilfenilammóniumhidroxid és hasonlók alkalmazhatók erre a célra, vö. pl. Sidgwick, Organic Chemistry of Nitrogen, 3. kiad. Oxford, 1966,116—127. old. A fenti reakció során kapott termékben jelenlevő alfa- és béta-epoxidok egymásközötti mennyiségi aránya négy tényezőtől, az alkalmazott epoxidáló szertől, a bázistól, a hígítószertől és a hőmérséklettől függ. A hidrogénperoxidot az általában rendelkezésre álló koncentrációkban, tehát pl. 3% és 90% közötti koncentrációban alkalmazhatjuk; különösen előnyös a 30%-os hidrogénperoxid alkalmazása. Ha az alfa-epoxidot kívánjuk elsősorban előállítani, akkor epoxidáló szerként célszerűen terc-butil-hidroperoxidot alkalmazunk. Más ilyen célra alkalmas szerves tercier hidroperoxidok példáiként a terc-pentil-hidroperoxid, a dekahidronaftil-hidroperoxid, az alfa, alfa-dimetilbenzil-hidroperoxid és az 1,1-difeniletil-hidroperoxid említhetők. A bázist 1 mól (IX) általános képletű kiindulóanyagra (amely R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmaz) előnyösen kb. 1,5—2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ha termékként alfa-epoxidot kívánunk kapni, akkor lítiumhidroxidot, 1—8 szénatomos lítium- vagy magnézium-alkoxidot vagy pedig benziltrimetilammónium-hidroxidot alkalmazunk bázisként; különösen előnyös ilyen esetekben a lítium- és magnéziumvegyületek alkalmazása. Az epoxid-képzési reakcióban előnyös valamely, a reakció szempontjából közömbös folyékony hígítószert alkalmazni, hogy ezzel biztosítsuk a homogén, folyékony reakcióelegy jelenlétét; ilyen hígítószerként pl. rövidszénláncú alkanolok, dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxietán, dimetilszulfoxid vagy dimetilszulfon alkalmazható előnyösen. Ha alfa-epoxidot kívánunk termékként kapni, akkor különösen előnyös tetrahidrofuránt vagy a kevésbé poláris dimetoxietánt hígítószerként alkalmazni. A reakcióelegy hőmérséklete általában célszerűen — 60 °C és 0 °C között, különösen előnyösen —10 °C alatt lehet. Ha az alfa-epoxid képződését kívánjuk előmozdítani a béta-epoxiddal szemben, akkor legelőnyösebben —30 °C alatti hőmérsékleten dolgozunk. — 20 °C reakcióelegy-hőmérséklet alkalmazása esetén a reakció 3—6 óra alatt rendszerint már teljesen végbemegy. Előnyös továbbá, ha a reakciót valamely közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén-, hélium- vagy argon-légkörben folytatjuk le. Ha a reakció már befejeződött (ami abbéi látható, hogy a vékonyréteg-kromatográfiai lemezeken, 3% acetont tartalmazó diklórmetánnal kapott kromatogrammon reagálatlan kiindulóanyag már nem mutatkozik), a reakcióelegyet semlegesítjük, az epoxi-terméket ismert módon elkülönítjük, például az oldószer bepárlása és a maradéknak valamely erre alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etilacetáttal történő extrakciója útján. A (X) általános képletű vegyületeknek a (XI) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során rendszerint a (XI) általános képletű a- és /5-epoxidoknak az elegyét kapjuk. Bár ezeket ismert módszerekkel, például kromatográfiai úton szétválaszthatjuk az egyes -a és /^-izomerekre, általában előnyös, ha a kapott (XI) 5 általános képletű, a- és /3-izomerek elegyéből álló terméket ebben az állapotban alakítjuk át a megfelelő (XII) általános képletű 11a- és 11/3-hidroxi-vegyületek elegyévé. Ez utóbbi elegyet azután könnyen, például szilikagélen való kromatografálással választhatjuk szét 10 az egyes 11a- és 11/?-vegyületekké. A (XI) általános képletű epoxidnak a (XII) általános képletű hidroxi-vegyületté való átalakítását króm(H)-sókkal, például króm(II)kloriddal vagy króm(II)acetáttal való redukálás útján végezzük. Az ilyen sókat a szak-15 mában ismeretes módszerekkel állíthatjuk elő, vö. például Inorganic Syntheses VIII. kötet, 125 (1966); uo. VI. kötet, 144 (1960); uo. III. kötet, 148 (1950); uo. I. kötet, 122 (1939); valamint az említett helyeken hivatkozott további irodalom. Ezt a redukciót ugyancsak 20 a szakmában ismert módszerekkel végezzük; ismeretesek oly eljárások, amelyekkel a,/3-telítétlen ketonok epoxidjait a megfelelő béta-hidroxi-ketonokká redukálhatjuk króm(II)-sók segítségével, vö. pl. Cole és mtsai, J. Org. Chem. 19, 131 (1954); Neher és mtsai, Helv. 25 Chim. Acta 42, 132 (1959). E reakciók során kívánatos a levegő és erős savak távolléte. Ha a 15-helyzetű szénatomon meg kívánjuk tartani a —Si—(A)2 csoportot, akkor előnyösen semleges reakcióelegyben folytatjuk le a redukciót. Különösen előnyös az olyan eljárásmód, 30 amelynek során a króm(II)-iont a (XI) általános képletű epoxid jelenlétében hozzuk létre, pl. oly módon, hogy az epoxidot valamely króm(III)-sóval, pl. króm(III)-kloriddal elegyítjük, és fém-cinkkel, sav jelenlétében ez utóbbit króm(II)-sóvá redukáljuk. A kívánt (XII) 35 általános képletű reakcióterméket a redukálási reakcióelegyből ismert módszerekkel különítjük el, ügyelve arra, hogy olyan esetekben, amikor meg kívánjuk tartani a 15-helyzetű szénatomon a —Si—(A)3 csoportot, a termék a lehető legkevesebbet érintkezzék savval 40 és vízzel, különösen meleg vízzel. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (XI) általános képletű epoxidok (XII) általános képletű hidroxi-vegyületekké való átalakítására króm(II)-sók helyett reduká-45 lőszerként amalgámozott fém-alumínium is felhasználható jó eredménnyel. Eddig nem volt ismeretes a szakmában, hogy ilyen típusú redukciók alumínium-amalgámmal lefolytathatók. így tehát az amalgámozott alumíniummal történő redukció szintén a jelen találmány 50 egyik részét képezi. Magát az amalgámozott alumíniumot ismeretes módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy fém-alumíniumot fólia, vékony lap, forgács vagy szemcsés termék alakjában valamely higany(Il)-sóval, pl. higany 55 (Il)-kloriddal hozunk érintkezésbe, előnyösen a higany (II)-só oldására elegendő víz jelenlétében. Erre a célra előnyösen oxidmentes felületű fém-alumíniumot alkalmazunk. Ilyen alumíniumot könnyen előállíthatunk, ha a fém-alumínium felületéről az azon rendszerint 60 jelenlevő oxidréteget fizikai úton, pl. lecsiszolás vagy lekaparás útján, vagy kémiai úton, pl. vizes nátriumhidroxid-oldattal való kezelés útján eltávolítjuk. Csupán az szükséges, hogy a fém-alumínium a felületén legyen amalgámozva. Az amalgámozott alumíniumot a reduk-65 ció lefolytatásának céljaira célszerűen frissen állítjuk elő 6
