163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
3 163454 4 Erre vonatkozólag közelebbi adatok pl. Bergström és mtsai, Pharmacol, Rev. 20, 1 (1968) közleményében, valamint az ott idézett további irodalomban találhatók. A találmány új eljárás a (II) képletű prosztaglandin-E2 (PGE2) előállítására, amelyet az jellemez, hogy a megfelelő, de a 11-helyzetben helyettesítetlen és a 10,11-helyzetben kettőskötést tartalmazó prosztánsav-származékot (prosztaglandin-A2 , a továbbiakban PGA 2 ) szililezés útján PGA2 —15—Si—(A) 3 éterré — ahol A 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — alakítunk, a PGA2 —15—Si—(A) 3 étert a megfelelő a- és ß-10,11--epoxidok elegyévé oxidáljuk, az említett epoxid-elegyet redukáljuk és a kapott redukciós terméket hidrolízis útján a PGE2 és ll/?-PGE 2 elegyévé alakítjuk, a kapott elegyből a PGE2 vegyületet elválasztjuk a ll/3-PGE 2 vegyülettől. A találmány kiterjed a PGE2 farmakológiai szempontból elfogadható sóinak és észtereinek az előállítására is. Ezeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a kapott PGE2 vegyületből, de olymódon is eljárhatunk, hogy az eljárás említett kiindulóanyagait vagy közbenső termékeit alkalmazzuk ilyen származékok alakjában. Az ismert prosztánsav-származékok, a PGE2 , PGF 2a és PGF2|g , valamint ezek észterei és farmakológiai szempontból elfogadható sói rendkívül hatásosak különféle biológiai reakciók kiváltása terén. E tulajdonságuk alapján ezeket a vegyületeket különböző farmakológiai célokra alkalmazzuk. Erre vonatkozólag vö. Bergström és mtsai fentebb idézett munkáját és az abban felsorolt további szakirodalmat. Néhány ilyen biológiai reakció a PGE2 és PGF2/8 vegyületek esetében szisztémás arteriális vérnyomás-csökkentésben nyilvánul meg és pl. pentobarbitál-nátriummal anesztetizált és pentoliniummal kezelt patkányokon mérhető az aortába és a jobboldali szívkamrába bevezetett kanülök segítségével. A PGF2a vegyületek vérnyomás növelő hatásúak és e hatásuk a leírthoz hasonló módon mérhető. Az említett vegyületek simaizom-stimuláló hatást is mutatnak, ami pl. tengerimalac-ileum izolált csíkjain vagy nyúl-duodenumból vagy egér-vastagbélből hasonló módon izolált készítményen mérhető. Az ilyen vegyületek antilipolitikus hatása az epinefrinnel kiváltott szabad zsírsav-mobilizáció antagonizálása, vagy pedig az izolált patkány-zsírpárnán fellépő spontán glicerin-felszabadítás gátlása alapján mutatható ki. A PGE2 vegyületek gátolják a gyomor-szekréciót is, ami kutyán táplálékkal vagy hisztamin-infúzióval gerjesztett szekréció befolyásolásával mutatható ki. Az ilyen vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatása, továbbá az asztmás állapotok esetében a légzést megkönnyítő és görcsoldó hatása a szokásos farmakológiai módszerekkel demonstrálható. A vértestecskék tapadásának csökkentése a vértestecskék üveglaphoz való tapadásán alapuló kísérlettel mutatható ki. A vértestek aggregálódásának és a különféle fizikai behatások, pl. artéria-sérülések, továbbá biokémiai ingerek, pl. adenosin-difoszfát, adenosin-trifoszfát, szerotonin, trombin vagy kollagén által kiváltott trombus-képződés gátlása kísérletileg a szokásos módszerekkel szintén kimutatható. Végül a PGE2 vegyületek esetében az epidermis-sejtek szaporodásának és az epidermis-keratinizálódásnak serkentése csirke-embrió kultúrán és patkánybőr-szeleteken demonstrálható. Az említett ismert prosztaglandinok e különféle biológiai hatásuk alapján kiválóan alkalmasak számos különféle kóros állapot tanulmányozására, megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére emlős állatokon 5 (beleértve az embert is) és madarakon egyaránt. így ezeket a vegyületeket az embergyógyászatban és állatgyógyászatban, tehát pl. házi haszonállatok, kedvtelésből tartott állatok gyógykezelésére, továbbá különféle zoológiai mintákkal és laboratóriumi állatokkal, pl. 10 egerekkel, patkányokkal, nyulakkal és majmokkal végzett kísérletek lefolytatásánál alkalmazzák. így pl. az említett prosztaglandinok, különösen a PGE2 vegyületek emlős állatokon (az embert is beleértve) nazális dekongesztáns szerként alkalmazhatók 15 jó eredménnyel. Erre a célra e vegyületeket kb. 10 meg/ ml — 10 mg/ml koncentrációban, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható folyékony vivőanyagban, vagy aeroszol-permet alakjában helyileg alkalmazzák. A PGE és PGFa vegyületek igen jó hatásúak az aszt-20 ma gyógykezelése terén is. Ezeket a vegyületeket bronchodilatátorként, vagy az antigén-antitest komplex által aktivált sejtekből kiválasztott mediátorok, mint hisztamin és SRS—A inhibitotoraiként alkalmazzák, így ezek a vegyületek oldják a görcsöket és enyhítik 25 a légzési nehézségeket pl. bronchiális asztma, bronchiectasis, pneumonia és emphysema esetében. Ilyen célokra ezeket a vegyületeket különféle adagolási módokkal, pl. orális beadás esetén tabletta, kapszula vagy folyékony készítmény alakjában, rektális beadás esetén vég-30 bélkúp vagy kapszula alakjában, parenterális, pl. szubkután vagy intramuszkuláris injekcióként oldat alakjában, veszély esetén szükséges sürgős hatás kiváltására intravénás injekció alakjában, továbbá permet vagy köd alakjában inhaláció útján, vagy pedig por-alakban 35 inszuffláció útján adhatjuk be. Az adagolás kb. 0,01 mg/kg és 5 mg/kg között lehet (a testsúlyra számítva) napi 1—4 adagban; a pontos adagolás a beteg korától, súlyától, állapotától, a beadás módjától és gyakoriságától is függ. A fenti célokra történő alkalmazás során 40 az ilyen prosztaglandinokat előnyösen más asztmaellenes szerekkel is kombinálhatjuk; ilyen célra pl. szimpatomimetikus szerek, mint izoproterenol, fenilefrin, efedrin és hasonlók, továbbá xantin-származékok, mint teofillin és aminofillin, valamint kortikoszteroidok, 45 mint ACTH és prednizolon alkalmasak. Az ilyen szerek alkalmazására vonatkozólag a 681 055 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás tartalmaz közelebbi adatokat. A PGE2 vegyületek emberen és emlős állatokon, mint 50 különféle haszonállatokon, mint sertéseken és kutyákon a túlságos gyomor-szekréció csökkentésére és szabályozására alkalmazhatók. így csökkenthető vagy megelőzhető a gyomor- és bélfekélyek kialakulása, illetőleg gyorsítható ezek gyógyulása a gyomor- és béltraktusban. 55 Ilyen célra ezeket a vegyületeket intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió alakjában alkalmazhatjuk, kb. 0,1 meg/kg és 500 meg/kg közötti percenkénti adagolással (infúzió esetén) illetőleg napi 0,1 mg/kg és 20 mg/kg közötti adagolásban injekció 60 esetén. A pontos adagolás ilyen esetekben is a beteg korától, állapotától, a testsúlyától, az adagolás módjától és gyakoriságától függ. A PGE2 , PGF 2a és PGF 2/3 vegyületek igen jól alkalmazhatók adalékként vér-készítményekben, vérpótló-65 szerekben és más, mesterséges keringtetésre, illetőleg 1
