163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
5 163454 6 elkülönített szerveken keresztül történő perfúzóira alkalmazott folyadékokban, pl. az eredeti szervezettől elválasztott vagy azzal összefüggő szervek és testrészek, valamint transzplantáció céljaira készen tartott vagy már az új szervezethez csatolt szervek vagy testrészek mesterséges keringtetéssel történő fenntartása esetében. Az ilyen cirkuláció vagy perfúzió során az aggregálódott vértestecskék hajlamosak arra, hogy a véredényeket vagy a mesterséges keringtetés céljaira alkalmazott készüléket eltömjék. Az ilyen vértest-aggregálódás elkerülhető az említett vegyületek jelenléte esetén. Ilyen célokra a vegyületet egy adagban vagy fokozatosan több kisebb adagban adjuk a keringtetett vérhez, illetőleg a donor ember vagy állat véréhez, a perfúzióval táplált, a szervezettel összefüggő vagy attól elválasztott testrészhez vagy pedig a befogadó szervezethez (vagy ezek mindegyikéhez), kb. 0,01 mg és 10 mg közötti mennyiségben (a keringtetett folyadék 1 literére számítva). Különösen előnyösen használhatók ezek a vegyületek laboratóriumi állatokkal, mint macskákkal, kutyákkal, nyulakkal, majmokkal vagy patkányokkal folytatott szerv-átültetési kísérletek során. A PGE2 vegyületek rendkívül hatásosak a sima izomrostok stimulálása terén és igen hatásosan fokozzák más, ismert simaizom-stimulátorok, pl. Oxitocin és különféle ergot-alkaloidok és analóg vegyületek hatását. Ezért a PGE2 jól alkalmazható az ilyen ismert simaizom-stimulátorok helyett vagy ezekkel kombinálva (amikoris az ismert szereket lényegesen csökkent adagban alkalmazzák), pl. a paralitikus ileus tüneteinek enyhítésére, az atóniás méh-vérzés enyhítésére vagy megelőzésére abortus vagy szülés után, a placenta kilökésének elősegítésére és a Puerperium folyamán. Ez utóbbi célokra a PGE2 vegyületet intravénás infúzió alakjában adjuk be közvetlenül az abortusz vagy szülés után, kb. 0,01 mcg/kg és 50 mcg/kg percenkinti hatóanyag-mennyiség kifundálásával, mindaddig, míg a kívánt hatást el nem érjük. Ezután intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió útján adunk be további adagokat a Puerperium folyamán, 0,01 mg/kg és 2,0 mg/kg közötti napi adagokban; a pontos adagolás a kezelt személy vagy állat korától, testsúlyától, valamint az állapot súlyosságától függ. A PGE2 és PGF 2/3 vegyületek előnyös hipotenzív szerek is; jó hatással alkalmazhatók az ember és más emlős állatok vérnyomásának csökkentésére. Erre a célra a vegyületeket intravénás infúzióban alkalmazzuk, percenként 0,01—50 mcg/kg adagolásban, vagy napi egy vagy több adagban, 25 mcg/kg és 500 mcg/kg (a kezelt személy vagy állat testsúlyára számítva) közötti napi adagban. A PGEj, PGA2 és PGF 2 0 vegyületek fokozzák a vér-átáramlást az emlős állatok veséjében, és ezzel növelik a vizelet mennyiségét és elektrolit-tartalmát. Ilymódon ezek a vegyületek jól alkalmazhatók a renalis diszfunkciók különféle eseteinek, különösen a renális-vaszkuláris ágy blokkolásával járó eseteknek a gyógykezelésére. Az ilyen alkalmazási területek példáiként a súlyosabb felületi égések és más káros behatások által okozott ödémás állapotok enyhítése illetőleg gyógyítása, valamint a sokkos állapotok gyógykezelése említhetők. Ilyen célokra ezeket a vegyületeket előnyösen először intravénás injekcióban, 10—1000 mcg/kg adagolásban, vagy intravénás infúzióban, percenként 0,1—20 mcg/kg adagolásban alkalmazzuk a kívánt közvetlen hatás eléréséig. Ezután a további adagokat intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekcióban adjuk be, napi 0,05—2,0 mg/kg adagolásban. 5 A PGE2 , PGF 2a és PGF 2/3 vegyületek jól alkalmazhatók továbbá Oxitocin helyett a szülési fájdalmak megindítására ember, terhes állatok, pl. szarvasmarhák, juhok és sertések esetében, továbbá a szülés megindulását megelőző időben, vagy pedig a magzat méhen belüli 10 elhalása esetében kb. a rendes szülési időpontot megelőző 20. héttől kezdődően. Ilyen célokra a vegyületeket intravénás infúzióban alkalmazzuk, percenként 0,01—50 mcg/kg adagolásban a szülési fájdalmak második szakaszának befejeződéséig vagy ezt valamivel megelőző idő-15 pontig, tehát egészen vagy csaknem a magzat kilökéséig. Az ilyen vegyületek különösen előnyös hatásúak olyan esetekben, amikor a kezelt nő vagy nőstényállat már egy vagy több héttel a természetes szülési időpont utáni állapotban van és a természetes szülési fájdalmak még 20 nem indultak meg, vagy pedig 12—60 órával a magzatburok felszakadása után a természetes szülési folyamat megindulásának késése esetén. Ugyancsak jó eredményekkel alkalmazhatók a PGF2a , PGF2/3 és PGE 2 vegyületek a reproduktív ciklus szabá-25 lyozasára az ember, és a nőstény állatok, mint majom, patkány, nyúl, kutya, szarvasmarhák és hasonlók ovulációja során. Erre a célra a PGE2 vagy PGF 2a pl. intravénás, szubkután vagy intravaginális úton adható be, 0,001 mg/kg és 20 mg/kg adagolási szinttel, előnyösen 30 az ovuláció kezdődésétől kb. a következő várható menses idejéig vagy közvetlenül ezt megelőző időpontig. Hasonlóképpen a magzat kilökését illetőleg az abortust ugyanilyen adagolással segíthetjük elő a normális gesztációs időszak első harmada során. 35 Amint fentebb már említettük, a PGE2 vegyületek igen hatásosak a szabad zsírsavak epinefrinnel kiváltott mobilizációjának antagonizálása terén. E hatásuk alapján ezeket a vegyületeket jó eredménnyel alkalmazhatjuk a farmakológiai kísérletek során, mind in vitro, mind 40 pedig in vivo, emberen, nyulakon, patkányokon stb. folytatott kísérleti vizsgálatokban, amelyeket az abnormális lipoid-mobilizáció tanulmányozására, az ezáltal okozott megbetegedések megelőzésére és a fellépő tünetek könnyítésére, továbbá a magas zsírsav-szintnek pl. 45 diabetes mellitus, érrendszeri megbetegedések és pajzsmirigy-túltengés eseteiben való kezelésére. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő PGA2 , valamint e vegyület észterei 50 a (IX) általános képlettel jellemezhetők, ahol R2 és R 3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoportot jelentenek. E vegyületek általában már ismert anyagok, amelyek előállítási módját például az 1 097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismer-55 téti. Előállíthatók ezek a (IX) általános képletű vegyületek egy gerinctelen tengeri állat testének, a Plexaura homomalla (Esper) 1792 (S-alak) kolóniáinak extrahálása és az extraktumban kapott hatóanyagok szétválasztása útján is. 60 Az említett Plexaura homomalla organizmusnak kétféle alakja (R- és S-alak) van, ezek az Octocorallia alosztály, Gorgonacea rend, Holaxonia alrend, Plexauridae család Plexaura neméhez tartoznak; vö. például Bayer, „The Shallow-Water Octocorallia of the West 65 Indian Region" Martinus Nijhoff, Hága (1961). 3
