163435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as szénatomon karbonsav- vagy tiokarbonsav-származékkal szubsztituált 4-oxo-(1H)- -4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-származékok előállítására
15 163435 16 11,2 g 4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-tioamidot beadagolunk 60 ml dimetilformamidba, az elegyhez hozzáadunk 5 ml klóracetont, és 3 órán keresztül keverés közben kb. 90 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 7 g 4-oxo-5-metil-3-(4'-metil-tiazol-2')-il-lH-4,5-dihidro-l ,2,5-benzotriazepint kapunk; op.: 233—234 °C. Elemzés: a C13 H 12 N 4 OS (mólsúly: 272) képletre számított: C% 57,34; H%4,42; N% 20,58; talált: C% 57,05; H%4,35; N% 20,32. A fentihez hasonló eljárással állítottunk elő 4-oxo-5--benzil-3-(4'-metil-tiazol-2')-iHH-4,5-dihidro-l,2,5--benzotriazepint; termelés: 60%. Elemzés: a C19 H 15 N 4 0 4 S (mólsúly: 394) képletre számított: C% 65,50; H%4,63; N% 16,08; talált: C% 65,45; H% 4,46; N% 15,82. Olvadáspont: 233—235 °C A fenti vegyületek eddig le nem írt új termékek. 17. példa [4-Oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-dimetil-amidin-klórhidrát 10 g [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-imino-etilétert szobahőmérsékleten beadagolunk 20 g dimetilamin 500 ml etanolban készített oldatába, majd az elegyet 50 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert és a feleslegben levő dimetilamint vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékot 150 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot izopropanolos sósavoldat segítségével megsavanyítjuk, és 30 percen keresztül 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és etanolban átkristályosítjuk. Ilyen módon 8,5 g [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-dimetil-amidint kapunk; op.:250—252 °C. Elemzés: a C12 H, 5 N 5 O.HCl (mólsúly: 281,5) képletre számított: C% 51,15; H% 5,72; N% 24,86; talált: C% 51,43; H%5,61; N% 24,71. Az alábbi vegyületeket a fentiekhez hasonló módon állítottuk elő: [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3--il]-N-dimetil-amidin-klórhidrát (termelés: 74%). Elemzés: a Ci8 H 19 N 5 O.HCl (mólsúly: 353,5) képletre számított: C% 60,42; H% 5,63; N% 19,57; talált: C% 60,12; H% 5,50; N% 19,29. Olvadáspont: 251—252 °C. [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3--il]-N-(/3-dimetilamino-etil)-amidin (termelés: 60%). Elemzés: A C14 H 20 N 6 O (mólsúly: 288,35) képletre számított: C% 58,31; H% 6,99; N% 29,15; talált: C% 58,00; H% 6,94; N% 28,04. Olvadáspont: 169—172 °C. A fenti vegyületek eddig le nem írt új termékek. 18. példa 4-Oxo-5-benzil-3-(5'-metil-l' ,2',4'-oxadiazol-3') -U-1H-4,5-dihidro-l,2,5~benzotriazepin 20 g [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-acetoxi-amidint olajfürdőn fokozatosan 170—180 °C belső hőmérsékletig melegítünk, majd 2 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartunk. Ezután a terméket lehűtjük, kloroformban oldjuk, a kapott oldatot alumíniumoxidos szűréssel tisztítjuk, az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a párlási maradékot izopropanolban, majd etanolban kristályo-5 sítjuk. Ilyen módon 10,5 g 4-oxo-5-benzil-3-(5'-metil-l',2',4'-oxadiazol-3')-il-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepint kapunk; op.: 191—193 °C. Elemzés: a C18 H 15 N 5 0 2 (mólsúly: 333) képletre 10 számított: C% 64,85; H%4,54; N% 21,01; talált: C% 64,74; H%4,52; N% 21.29. A fentiekhez hasonló módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 4-oxo-5-metil-3-(5'-fenil-l',2',4'-oxadiazol-3')-il-lH-15 -4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin (termelés: 71%). Elemzés: a C17 H 13 N 5 0 2 (mólsúly: 319) képletre számított: C% 63,94; H%4,10; N% 21,93; talált: C% 62,98; H%4,21; N% 21,71. Olvadáspont: 240—243 °C. 20 4-oxo-5-metil-3-(5'-metil-l',2',4'-oxadiazol-3')-il-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin (termelés: 65%) Elemzés: a C12 HnN 5 0 2 (mólsúly: 257) képletre számított: C% 56,02; H% 4,31; N% 27,22; talált: C% 55,82; H% 4,39; N% 27,00. 25 Olvadáspont: 212—215 °C. 4-oxo-5-benzil-3-(5'-etil-l',2',4'-oxadiazol-3')-il-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin (termelés: 69%) Elemzés: a Ci9 H 17 N 5 0 2 (mólsúly: 347 képletre) számított: C% 65,69; H%4,93; N% 20,16, 30 talált: C% 65,52; H%4,85; N% 19,91. Olvadáspont: 215/216 °C. A fenti vegyületek eddig le nem írt új termékek. 19. példa 35 4-Oxo-5-metil-6-(2'-imidazolin)-lH-4,5-dihidro-l,2,5--benzotriazepin 2,5 g [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-imino-etilétert kb. 50 °C-on keverés közben 40 feloldunk 5 ml etiléndiaminban, majd az elegyet 2 órán keresztül 50 °C-on tartjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feleslegben levő etiléndiamint vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a párlási maradékot etanolban kristályosítjuk. Ilyen módon 1,2 g 4-oxo-45 -5-metil-3-(2'-imidazolin)-lH-4,5-dihidro-l ,2,5-benzotriazepint kapunk; op.: 202—205 °C. Elemzés: a C12 H 13 N s O (mólsúly: 243) képletre számított: C% 59,24; H% 5,39; N% 28,79; talált: C% 59,07; H% 5,52; N% 28,42. 50 A fentiekhez hasonló eljárással állítottuk elő a 4-oxo-5-benzil-3-(2'-imidazolin-1 H-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepint (termelés: 51%). Elemzés: a C18 Hi 7 N 5 0 (mólsúly: 319) képletre számított: C% 67,70; H% 5,37; N% 21,93; 55 talált: C% 67,53; H% 5,42; N% 21,28. Olvadáspont: 220—222 °C. A fenti vegyületek eddig le nem írt új termékek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek 60 farmakológiai vizsgálata 1. Akut toxicitás meghatározása Az akut toxicitást 10 állatból álló csoportokra osz-65 tott kb. 20 g súlyú hím egereken határoztuk meg. A ter-8
