163435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as szénatomon karbonsav- vagy tiokarbonsav-származékkal szubsztituált 4-oxo-(1H)- -4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-származékok előállítására
17 163435 18 mékek 5%-os gumiarábikumos szuszpenzióját intraperitoneális vagy perorális úton növekvő koncentrációban adtuk be az állatoknak. Az 50%-ban halálos dózist (LD50 ) 8 napos megfigyelési idő után Dragstedt és Lang módszerével grafikus úton határoztuk meg. [4-oxo-5-ciklohexilmetil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim: LD50 >1000 mg/kg perorális adagolásnál; [4-oxo-5-(a-metilbenzil) 1 H-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim: LD50 >1000 mg/kg perorális adagolásnál; [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-hemiszukciniloxi-ami-din: LD50 = 285 mg/kg perorális adagolásnál, LD50 =88 mg/kg intraperitoneális adagolásnál. 3. Narkózispotenciáló hatás Kb. 20 g súlyú hím egereknél 100 mg/kg perorálisan adagolt szekobarbitállal (allil-metil-butil-malonilkarbamid) narkózist váltottunk ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gumiarábikumot tartalmazó vizes szuszpenzióban növekvő dózisban adagoltuk az állatoknak. A barbitursav-származékot és a tanulmányozott vegyületet egyidejűleg adagoltuk perorálisan. Az alvásidő százalékos megnyúlásában kifejezett eredményeket az alábbi táblázatban tüntettük fel: [4-oxo-5-ciklohexilmetil-1 H-4,5--dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim 100 mg/kg per os 55,3% [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-hemiszukciniloxi-amidin 100 mg/kg per os 52,6% 10 15 20 25 30 35 A vizsgálat során 5 állat átlagos értékét számítottuk ki. b) A rezerpin-anatagonista hatást a vegyületek hipertermizáló hatása alapján állapítottuk meg.E célból 1 mg rezerpin beadása után 1,2 és 4 órával megmértük az állatok hőmérsékletét. A rezerpin erős hipotermizáló hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meggátolják a hipotermia kialakulását. A vizsgálandó vegyületeket a rezerpin-injekció előtt egy órával vagy az injekcióval egyidejűleg adtuk perorális úton. A kapott eredményeket az alábbi táblázatokban tüntettük fel: „A" táblázat: Szemhéj ptózisának vizsgálata 4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro- 100 mg/kg per os -1,2,5-benzotriazepin-3-tioamid 68,5 % 4. Antidepresszív hatás A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatását rezerpinnel kiváltott depresszió antagonizálásával tanulmányoztuk. a) Az antidepresszív hatást a szemhéj ptózisának vizsgálatával határoztuk meg [J. Rubin, J. Pharm. Exp. Th. 120,125 (1957)]. Ha a tanulmányozott termék rezerpin-antagonista hatással rendelkezik, akkor a ptózis az adagolt dózis növekedésével csökken, végül pedig a standard rezerpin-adag hatására egyáltalán nem lép fel. A tanulmányozott terméket beadhatjuk a rezerpin után, ez az antagonizmus-vizsgálat, adagolhatjuk azonban a rezerpin előtt is, ez a preventív hatás vizsgálata. A vizsgálatok során 220—260 g súlyú hím patkányokat vagy kb. 20 g súlyú hím egereket alkalmaztunk. Az összehasonlító-csoportot azonos körülmények között csak rezerpinnel kezeltük. Az értékelés szemenként történt, 0—4-ig terjedő skála segítségével. 0 = a szem teljesen zárva volt 1 2 3 4 = a szem teljesen nyitva volt 40 45 50 55 60 65 (Hőmérséklet °C-ban) Oóra lóra 2 óra 4 óra [4-oxo-5-(-a-metilbenzil)-lH-4,5--dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim Antagonista Kontroll csoport 8,0 7,9 8,0 8,0 hatás Kezelt csoport 200 mg/kg 7,9 8,0 8,0 8,0 Megelőző Kontroll csoport 0 5,5 7,7 8,0 hatás Kezelt csoport 200 mg/kg 0 2,8 6,4 8,0 [4-oxo-5-ciklohexilmetil-1 H-4,5--dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim Megelőző Kontroll csoport 0 5,5 7,7 8,0 hatás Kezelt csoport 200 mg/kg 0 2,7 6,6 7,5 [4-oxo-5-benzil-1 H-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-hemiszukciniloxi-amidin Antagonista Kontroll csoport 8,0 8,0 8,0 8,0 hatás Kezelt csoport 100 mg/kg 8,0 6,5 7,8 8,0 50 mg/kg 8,0 7,4 7,0 7,8 25 mg/kg 7,6 7,3 7,4 8,0 Megelőző Kontroll csoport 0 6,1 8,0 8,0 hatás Kezelt csoport 100 mg/kg 0 2,6 5,8 7,3 50 mg/kg 0 2,9 4,8 7.5 25 mg/kg 0 2,3 4,1 7,7 4-oxo-5-benzil-1 H-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-tioamid Antagonista Kontroll csoport 7,9 7,9 8,0 8,0 hatás Kezelt csoport 200 mg/kg 7,6 7,3 7,8 8,0 Megelőző Kontroll csoport 0 5,5 7,7 8,0 hatás Kezelt csoport 200 mg/kg 0 2,5 6,1 8,0
