163434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamin típusú, új alkaloid-észterek és optikailag aktív izomerjeik, valamint ezek sói előállítására
7 163434 8 fonsavat alkalmazunk. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával történő több órai forralással hajtjuk végre, majd a keletkezett észtert az előbbiekben ismertetett fáziscserés eljárással tisztítjuk. Az eljárás d) változatát előnyösen oldószeres közegben és/vagy a reagensként alkalmazott alkohol feleslegében, katalizátor jelenlétében, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. Katalizátorként előnyösen alkálifémalkoholátot használunk. A kapott terméket az előbbiekben ismertetett fáziscserés eljárással tisztítjuk. A találmány szerinti új vegyületek a szokásos vivőanyagokkal elkészített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra a gyógyászatban. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy enterális beadásra alkalmasak és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. A találmány szerinti új vegyületek alkalmazhatók önmagukban, vagy más ismert hatóanyagokkal (pl. rezerpin) kombinálva gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá egyéb segédanyagokat, mint az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatoknál adszorbensként Merck-féle alumíniumoxid G réteget, futtató elegyként benzol-kloroform 1: 1 arányú elegyét, előhívószerként cérium-ammónium-szulfát 1%-os foszforsavas oldatát használtuk, UV-fénnyel megvilágítva a réteget. Valamennyi példánkban a kapott terméket a fentiek szerint vizsgáltuk, a kapott termékek vékonyrétegkromatográfiásan egységesek. 1. példa ( + ) - Vinkaminsav-etilészter lg (0,0029 mól) (-)-vinkaminsavat és 0,11 g (0,0027 mól) nátriumhidroxidot 50 ml vízmentes etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,35 g (0,0029 mól) etilbromidot adunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk. Az oldatból kristálykiválás indul meg. A keletkezett kristályokat 0,01 g nátriumhidroxid hozzáadásával feloldjuk és újabb 0,10 g etilbromidot adunk az oldathoz. Ismét 2 órán át forraljuk a reakciókeveréket, majd az oldatot lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 300 ml metilénkloridban feloldjuk és a reakció folyamán keletkezett nátriumkloridot és az el nem reagált vinkaminsavat a metilénkloridos oldatból 100 ml 5 %-os nátriumhidroxid oldattal kirázzuk, a két fázist elválni hagyjuk, majd elkülönítjük. A szerves fázist vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 20 ml etanolban oldjuk és 0—2 c C-on kb. 10 órán át kristályosodni hagyjuk. A termék további tisztítását vízmentes etanolból történő átkristályosítással végezzük. Kitermelés: 0,82 g (+ )-vinkaminsav-etilészter (75,9%). Op.: 244 °C (Boetius). [a]g = + 63,6 (c = 1, piridinben). Elemzési adatok a C22 H 28 0 3 N2 összegképlet alapján: számított %:C 71,71, H 7,66, N 7,60, talált %: C 72,03, H 8,28, N 7,47. Infravörös színkép: Azonos a vinkaminéval, azzal az 5 eltéréssel, hogy az észter karbonil-sávjának maximuma 1750 cm_1 -nél van. 2. példa 10 ( ±)-Vinkaminsav-allilészter 1 g (0,0029 mól) ( ±)-vinkaminsavat és 0,11 g (0,0027 mól) nátriumhidroxidot 120 ml vízmentes etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,5 g (0,0041 mól) allilbromidot adunk. Az így kapott oldatot egy órán át visszafolyató 15 hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 200 ml 2 %-os vizes kénsavoldatban feloldjuk és a savas oldatot 2 X 200 ml benzollal kirázzuk. Az elkülönített vizes fázis pH-értékét 5 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal 20 8-ra állítjuk. A gyengén lúgos oldatot 5 X 200 ml benzollal kivonatoljuk és az így kapott szerves fázist vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. A szárított és szűrt benzolos oldatot szárazra pároljuk. A száraz maradékot 10 ml vízmentes etanolban oldjuk. Az oldatot 25 0—2 °C-on kb. 10 órát kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, majd vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,84 g (± )-vinkaminsav-allilészter (75,6%). 30 Op.: 236 °C (Boetius). Elemzési adatok a C23H28 0 3 N2 összegképlet alapján: számított %:C 72,60, H7.41, N 7,39, talált %: C 72,48, H 7,40, N7.41. Infravörös színkép: Azonos a vinkaminéval, azzal 35 az eltéréssel, hogy az észter karbonil-sávjának maximuma 1748 cm- *-nél van. 3. példa 40 ( —) - Vinkaminsav-ß-hidroxi-etileszter 1 g (0,0029 mól) (+)-vinkaminsavat és 0,11 g (0,0027 mól) nátriumhidroxidot 10 ml etilénklórhidrinben szuszpendálunk, majd melegítés közben feloldjuk. 45 Az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött oldathoz 500 ml 2 %-os vizes kénsav-oldatot adunk és az oldat pH-értékét 5 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A csapadékos oldatot 5 X 200 ml benzollal kirázzuk. 50 Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és szűrjük. A benzolos oldatot szárazra pároljuk és 10 ml éterből átkristályosítjuk. Az oldatot 10 órán át kristályosodni hagyjuk. A keletkező kristályos terméket szűrjük és vízmentes meta-55 nolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,72 g (—)-vinkaminsav)-/S-hidroxi-etilészter(64,2%). Op.: 171 °C (Boetius). [a]g =—119 (c = 1, piridinben). 60 Elemzési adatok a C22H28O4N2összegképlet alapján: számított %: C 68,66, H 7,36, N 7,32, talált %: C 69,28, H 7,86, N 7,58. Infravörös színkép: Azonos a vinkaminéval, azzal az eltéréssel, hogy az észter karbonil-sávjának maximuma 65 1725 cnr^-nél van. 4
