163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
15 163414 16 vékonyréteg-kromatográfiaval választjuk szét. Előhívó oldószerként 20: 10: 1 arányú ; toluol-dioxán-ecetsav elegyet alkalmazunk. Rf — 0,3, ifi. 0,4.. Az egyes izomerek NMR spektruma (deutero acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,1—5,7, széles multiplett, 4 olefines proton; 3,5—4,2, széles multiplett; 0,85, dublett, geminális di-metil-csoport 6 protonja. Kitermelés: P. izomer 18%; KP izomer 20%. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil)-étert a 4. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy dimetil-2--oxo-non-8-inil-foszfbnát helyett 2,6 g dimetil-metil-foszfonátból és 1,65 g metil-6-metil-heptanoátból elő^ állított dimetü-2-oxo-7-metil-oktil-foszfonátot (f. p. 105—110 °C/0,03 Hgmm) alkalmazunk. E vegyületből a reakció-sorozat az alábbi közbenső termékeken keresztül játszódik le: 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-4/3-(8-metil-3-oxo-non-l-enil)*2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf = kb. 0,7 (1: 1 arányú etilacetát-n-hexán elegyben), o.p. 129—131 °C; 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-4/3-(3-hidroxi-8-metil-non-l-enil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei,Rf =0,45és 0,55 (1.: 1 arányú etilacetát-tpluol elegyben); 2,3,3a/?,6a^-tetrahidro-5a-hidroxi-4/í?-(3-hidroxi-8--metil-non-l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf = 0,18 (19: 1 arányú metilénkloridmetanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-4/3-[8-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf = = 0,53 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-4j ö-[8-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-1 -enil]-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke Rf = = 0,39 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 20,20-dimetil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5rCÍsz-13 -transz-prosztadiénkarbonsav, Rf = 0,62 (9:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 9. példa 36 mg 20^etil-9a-hidroxirlla,15S-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-proszténkarbonsavnak 2 ml 2:1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 4 órán át keverés közben 47 °C-on melegítjük. A reakció-terméket a 8. példában ismertetett módon izoláljuk és a nyersterméket a 8. példa szerinti vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott 20-etil-9a, 11a, 15S-trihidroxi-5-pisz-proszténkarbonsav Rf értéke 0,31 (20: 10: 1 arányú toluol-dioxán-ecetsav elegyben). A vegyület NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,2-^5i7, multiplett, 2 olefines proton; 3,3—4,2, multiplett, a hidroxil-csoport mellett levő 3 proton és 4 lecserélhető proton; 0,9, triplett, metil-csoport. Kitermelés: 48%. ;',. / A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropi* ranil)-étert a 4. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként metil-7-oktanoát helyett etil-oktanoátot alkalmazunk. A reakció-sorozat az alábbi közbenső terméjceken.keresztül játszódik le: 2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-2-oxo-4/?-(3-oxo-dec-l-enil)-5«-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, o. p. 110—113 °C; 2,3,3a£,6a/?-tetrahidro-4/S-(3-hidroxi-dec-l-enil)-2-5 -oxo-5/3-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei; a Merck cég (Darmstadt) által forgalomba hozott GF 254 jelű kovasavgélen történő kromatografálásés 1:1 arányú etilacetát-toluol eleggyel végrehajtott eluálás után kapott kevésbé poláros epimer 105—106 10 °C-on olvad (aceton-hexán elegyből); 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-5a-hidroxi-4/?-(3-hidroxi-dec-l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán, kb. 0,18 (19:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-2-oxo-5oc-(tetrahidropirán-2-15 -il-oxi)-4/3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-dec-l-enil]-ciklopenteno[b]furán,Rf =0,53(19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 417 mg bisz-(tetrahidropiranil-éter) és 20 ml etilacetát oldatához 80 mg 5%-os palládium-szén katalizátort 20 adunk és az elegyet hidrogén-atmoszférában 4 órán át keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és etilacetáttal mossuk. A szűrleteket és mosó-folyadékokat bepárolva színtelen olaj alakjában 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-2-oxo-5oc-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/S-[3-(tetra-25 hidropirán-2-il-oxi)-decil]-ciklopenteno(b)furánt kapunk; Rf = 0,5 (ezüstnitráttal impregnált szilikagéllemezeken, 1: 3 arányú etilacetát-toluol eleggyel végrehajtott két előhívás); 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-5«-(tetrahidropirán-30 -2-il-oxi)-4/3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-decil]-ciklopenteno[b]furán, Rf = 0,45 (7,5% metanolt tartalmazó metanol -metilénklorid elegyben); 20-etil-9a-hidroxi-l la,15S-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-proszténkarbonsav, Rf = 0,4 (7,5% meta-35 nolt tartalmazó metanol-metilénklorid elegyben). 10. példa 680 mg 19,20-dimetil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetra-40 hidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 12 ml 2: 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 4 órán át 40 °C-on keverjük. A reakció-terméket a 8. példa szerinti eljárással dolgozzuk fel. A nyersterméket a 8. példában leírt vékonyréteg-kromatográfiás 45 módszerrel tisztítjuk. A kapott termék a 19,20-dimetil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epimerjének keverékéből áll. Az epimer keverék NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek); 50 5,2—5,7, multiplett, 4 olefines proton; 3,3—4,2, széles multiplett, 3 proton a hidroxil-csoport mellett és 4 lecserélhető proton; 0,9, multiplett, metil-triplett és metil-dublett. A két C—15 epimer Rf értéke 20:10: 1 arányú 55 benzol-dioxán-ecetsav elegyben 0,3 és 0,4. Kitermelés: 46 % (keverék). A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil)-étert a 4. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási 60 anyagként dimetil-2-oxonon-8-enil-foszfonát helyett 12,4. g dimetil-metil-foszfonátból és 8,6 g etil-5-metil-heptanoátból előállított dimetil-2-oxo-6-metil-oktil-foszfonátot alkalmazunk F. p. 122 °C (0,07 Hgmm.) A reakció-sorozatban az alábbi közbenső termékeket 65 kapjuk: 8
