163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására

17 163414 18 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-4/S-(7-metil-3-oxo-non-l-enü)-2-oxo-5ot-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf = kb. 0,7 (1:1 arányú etilacetát-n-hexán elegyben), o.p. 117—119 °C; 2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-4/3-(3-hidroxi-7-metil-non-l-enii)-2-oxo-5oc-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei, Rf

= 0,45 és 0,55 (1: 1 arányú etilacetátn-hexán elegyben), o, p, 117—119 C°; 2,3,3a/S,6aj

#-tetrahidro-5a-hidroxi-4/K3-hidroxi-7--metil-non- l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjei, Rf

= 0,18 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a^,6a^-tetrahidro-4/3-[7-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-1 -enil]-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= = 0,53 (19: 1 arányú metilénklori-dmetanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-4/3-[7-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-5«-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]fürán epimerjeinék keveréke, Rf

= = 0,39 (19:1 arányú metilénklorid—metanol elegyben); 19,20-dimetil-9oc-hidroxi-11«, 15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav, Rf

= 0,62 (9:

1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 11. példa 540 mg 18,20-dimetil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 10 ml 2: 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 40—42 °C-*on argonatmoszférában 4 órán át keverjük. A reakció-terméket a 8. példában ismertetett eljárás szerint izoláljuk és a nyersterméket a 8. példában leírt vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott termék a 18,20-dimetil-9«,ll«,15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav C—15 epimerjeinék keverékéből áll. Az epimer keverék NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,2—5,8, multiplett, 4 olefines proton; 3,3—4,2, széles multiplett, 3 proton a hidroxil-csoport mellett és 4 lecserélhető proton; 0,9 multiplett, metil-triplett és metil-dublett. A két C—15 epimer Rf

értéke 0,3 és 0,4 (20: 10: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben). Kitermelés: 36% (keverék). A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil-ter)-t a 4. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként dimetil-2-oxo-non-8-enil-foszfonát helyett 11,3 g dimetil-metil-foszfonátból és 7,8 g etil-4-metil-heptanoátból előállított dimetil-2-oxo-5-metil-oktil-foszfonátot alkalmazunk. F. p. 116—120 °C/0,07 Hgmm. A reakció-sorozat az alábbi közbenső termékeken keresztül játszódik le: 2,3,3aj

ő,6a/3-tetrahidroxi-4/?-(6-metil-3-oxonon-l-enil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf

= kb. 0,7 (1:1 arányú etilacetát-n-hexán elegyben), o. p. 112—114 °C; 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-4/3-(3-hidroxi-6-metil-non-l-enil)-2-oxo-5«-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei, Rf

= 0,45 és 0,55 (1: 1 arányú etilacetát-toluol elegyben); 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-5ot-hidroxi-4j

5-(3-hidroxi-6--metil-non- l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= 0,18 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/?,6aJ

S-tetrahidro-4/?-[6-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-1 -enil]-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= = 0,53 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 5 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-2-hidroxi-4/?-[6-metil-3-(tetra-hidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-5a-(tetrahidropirán-2-il--oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= = 0,39 (19:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 18,20-dimetil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-10 -2-il-oxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénkarbonsav Rf

= = 0,62 (9: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 12. példa 15 360 mg 17,20-dimetil-9<x-hidroxi-lla,15-bisz-(tefrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 10 ml 2:1 arányú ecetsáv-víz eleggyel képezett oldatát argon-atmoszférában 42—44 °C-on 3,5 órán át keverjük. A reakcióterméket á 8. példában ismertetett 20 módon izoláljuk. A kapott termék a 17,20-dimetil-(9a,lla,15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsáv C—15 epimerjeinék keverékéből áll. Az epimerkeverék NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 25 5,2—5,7, multiplett, 4 olefines profon; 3,3—4,2, széles multiplett, 3 proton a hidroxil-csoport mellett és 4 lecserélhető proton; 0,9, multiplett, metil-triplett és metil-dublett. 30 A két C-15 epimer Rf

értéke 0,3, ill. 0,4 (20: 10: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben). Kitermelés: 32% (keverék). A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropi-35 ranil-étert) a 4. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként dimetil-2-oxo-non-8-enil-foszfonát helyett 12,4 g dimetil-metil-foszfonátból és 8,6 g etil-3-metil-heptanoátból előállított dimetil-2-oxo-4-metil-40 -oktil-foszfonátot alkalmazunk. F. p. 118—120 °C/0,15 Hgmm. A reakció-sorozat az alábbi közbenső termékeken keresztül játszódik le: 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-4/3-(5-metil-3-oxonon-1 -enil-) -2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, 45 Rf

= kb. 0,7 (1: 1 arányú etilacetát-n-hexán elegyből), o.p. 123—126 °C; 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-4/3-(3-hidroxi-5-metil-non-l-enil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei, Rf

= 0,45 és 0,55 (1: 1 arányú etilacetát-to-50 luolelegyben); 2,3,3a/S,6a/3-tetrahidro-5a-hidroxi-4/S-(3-hidroxi-5--metil-non-l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= 0,18 (19: 1 arányú metilénkloridmetanol elegyben); 55 2,3,3a/3,6a/S-tetrahidro-4/?-[5-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= 0,53 (19 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-2-hidroxi-4/3-[5-metil-3-(tetra-60 hidropirán-2-il-oxi)-non-1 -enil]-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinék keveréke, Rf

= =0,39 (19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 17,20-dimetil-9«-hidroxi-1 la, 15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-óxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav Rf

= 65 =0,62(9: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 9