163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására
19 163408 20 A terméket 15 ml metanolban oldjuk — mely 7,5 ml 4 n sósavat tartalmaz — és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Az elegyet só-oldattal hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Olaj alakjában 302 mg (+)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. Szilikagélen (0,2—0,5 mm szemcsenagyság) történő kromatografálás után egyetlen foltot mutató anyagot (136 mg) kapunk. O.p. 145—155 °C. az eluálást 10% és 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát—benzol elegyekkel végezzük el. Diklórmetán— izopropiléter elegyből történő kristályosítás után tiszta (95 mg) (±)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. O.p. 155—157 °C. 18. példa (± )-2-metil-6a/ 3-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,l 1-dodekahidro-cikJopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-ont a 3. példában leírt eljárással (± )-2-metil-6ajS-metil-7a-etinil-2,3,4,4b,5,6,6a,7) 8,9,9a,9b, 10,11-tetradekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7/S-ollá alakítunk. 19. példa 980 mg (±)-2-metil-6a^-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b, 10,1 l-dodekahidro-ciklopenta(5,6)naf to(2, l-b)pirán-7(6aH)-on, 5 ml piridin, 0,1 ml víz és 550 mg hidroxilamin-hidroklorid elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Diklórmetános extrakció után olaj alakjában (± )-6-(3-hidroxi-butil)-3a/3-metil-perhidro(3H)benz(e)indán-3,7-dion-bisz-oximot kapunk. 20. példa 700 mg (+ )-6-(3-hidroxi-butil)-3a/?-metil-perhidro-(3H)benz(e)indán-3,7-dion-bisz-oximot benzolban — mely 4 ml metil-etil-ketont és 700 mg alumíniumizopropilátot tartalmaz — oldunk és a reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A (+ )-6-(3-oxo-butil-(3a/3-metil-perhidro(3H)benz(e)indán-3,7-dion-bisz-oximot metilénkloriddal izoláljuk. 21. példa A 2. példa szerint előállított (± )-2-metil-6a/3-etil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-ont a 12., 13. és 14. példában ismertetett eljárással a (+ )-6-(3-hidroxi-butil)-3a/J-etil-bisz-(metoxiimino)-perhidro-(3H)benz(e)indán és (±)-6-(3-oxo-butil)-3a/S-etil-3,7-bisz-(metoxiimino)-perhidro-(3H)benz(e)indán közbenső termékeken keresztül 13/?-etil-gon-4-én-3,17-dionná alakítjuk. O.p. 155— 157 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 3-oxo-19-nor-Zl4-szteroidok előállítására — mely képletben M jelentése a szteroid-gyűrűrendszer a 17-helyzetben karbonilfunkciót, vagy a 17/?-helyzetben hidroxilcsoportot és a 17«helyzetben adott esetben alkinil-csoportot tartalmazó 5-tagú D-gyűrűjének maradék része; R1 jelentése 1—5 szénatomos primer alkil-csoport; R2 , R 3 és R 5 jelentése hidrogénatom — a (II) általános képletű 10-(3--helyettesített alkil)-dezA-szteroidokból — mely képlet-5 ben R1 , R 2 , R 3 , R 5 és M jelentése a fent megadott és R4 jelentése — OR 6 képletű csoport, ahol R 6 jelentése monociklikus aril-(kisszénatomszámú) alkil-csoport, hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy —CR7 R 8 R 9 képletű csoport, ahol R 7 , R 8 és R 9 jelen-10 tése egymástól függetlenül kisszénatomszámú alkilcsoport — melynek során a (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté — mely képletben R1, R 2 , R 3 , R 5 és M jelentése a fent megadott — alakítjuk, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 15 képletű vegyületet hő és sav együttes behatása, vagy — amennyiben R6 hidrogénatom — hő vagy sav behatása útján (IV) általános képletű vegyületté alakítunk — mely képletben R1, R 2 , R 3 , R 5 és M jelentése a fent megadott —, az ily módon kapott (IV) általános 20 képletű vegyületet nemesfém katalizátor és bázis jelenlétében (III) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű vegyületet alkilezéssel M helyén (XIV) általános részképletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű 25 vegyületté alakítunk [ahol m jelentése 1, Z" jelentése (XIII) általános képletű csoport, mely képletben R10 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése kisszénatomszámú alkinil-csoport], a (III) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel 30 — mely képletben R jelentése hidroxi-, kisszénatomszámú alkoxi-csoport vagy —NXY képletű csoport, ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül kisszénatomszámú alkil-csoport — vagy savaddíciós sójával történő reagáltatással (VI) általános képletű vegyületté 35 — ahol R1 , R 2 , R 3 , R 5 , R és M jelentése a fent megadott — alakítjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyületté oxidáljuk — mely képletben R1 , R 2 , R 3 , R 5 , R és M jelentése a fent megadott — és 40 a) valamely így kapott (VII) általános képletű vegyületet vizes savval inert, vízzel elegyedő szerves oldószerben történő kezeléssel (I) általános képletű 3-oxo-19-nor-/l4-szteroiddá alakítunk; vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet egy 45 reakcióképes karbonil-funkciót tartalmazó vegyülettel, előnyösen valamely rövidszénláncú dialkilketonnal vagy ketosavval történő reagáltatással egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítunk — ahol R1, R 2 , R3 , R 5 és M jelentése a fent megadott — és a (VIII) 50 általános képletű vegyületet ciklizációval (I) általános képletű 3-oxo-19-nor-zl4-szteroiddá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárásváltozatok bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 55 a hidrogénezési lépésnél bázisként tri-(kisszénatomszámú)-alkilamint alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános kép-60 létű vegyületek képzését inert szerves oldószerben hajtjuk végre. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VI) 65 általános képletű vegyületek előállításánál az (V) kép) 10
