163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására
17 163408 18 oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában (± )-2-metil-6a/S-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b, 10,11-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-ont kapunk. Alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitási fok) történő kromatografálás után tiszta terméket kapunk. Analízis: számított C% =78,98; H%=9,42; talált C% =78,79; H% =9,-55. Az infravörös spektrum 1740 cm_1 -nél (ciklopentanon) és 1680 cm^'-nél (enoléter) sávokat mutat. 12. példa 747 mg (±)-2-metil-6a/?-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b, 10,ll-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7 (6aH)-ont (a lehetséges C2 izomerek 1 : 1 arányú keveréke) 4 ml piridinben oldunk, majd 0,1 ml vizet és 500 mg metoxiaminhidrokloridot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet diklórmetánnal hígítjuk és só-oldattal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 954 mg (±)-6-(3--hidroxi-butil)-3a/3-metil-3,7-bisz-(metoxiimino)-perhidro-(3H)benz(e)indánt kapunk. 50 g szilikagélen (szemcseméret 0,2—0,5 mm) történő kromatografálás és 10% és 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-benzol elegyekkel való eluálás után 643 mg tiszta dioximot kapunk. A termék nem kristályosodik. A kiindulási anyagot a 10^ és 11. példában leírt módon, vagy a következőképpen állíthatjuk elő: 1,5 g (±)-6-(3-terc-butoxi-butil)-3a/?-metil-4,5,8,9,9a, 9b-hexahidro-(lH)benz(e)indén-3,7-(2H,3aH)-diont 25 ml etanolban oldunk, mely 0,15 ml trietilamint és 200 mg 5%-os palládium—aktív szén katalizátort tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A szilárd anyagot szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában racém 6-(3-terc-butoxi-butil)-3a/3-metil-perhidrobenz(e) indén-3,7-diont kapunk, melynek infravörös spektruma 1735, 1705 és 1200 cm_1 -nél sávokat mutat. A terméket 100 ml p-toluolszulfonsavat tartalmazó 25 ml benzolban oldjuk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hideg reakcióelegyet só-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot alumíniumoxid-oszlopon (semleges, III. aktivitási fok) átszűrjük. A kapott termék a tiszta (±)-2-metil-6a/S-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-on. 13. példa 640 mg (± )-6-(3-hidroxibutil)-3a/3-metil-3,7-bisz-(metoxiimino)-perhidro-(3H)benz(e)indánt 30 ml xilolban 3 g, Celite-re felvitt ezüstkarbonáttal kezelünk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. A szilárd anyagot szűrjük és benzollal mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot (olaj, 585 mg) hexánból kristályosítjuk. A kapott tiszta (± )-6-(3-oxo-butil)-3a/?-metil-3,7-bisz-(metoxiimino)-perhidro-(3H)(benz)(e)indán (445 mg). 110— 111 °C-on olvad. Analízis: C20H32N2O3 képletre szám. C% =68,93; H%=9,26; N%=8,04; talált C% =69,09; H%=9,24; N%=8,14. 14. példa 107 mg (+)-6-(3-oxo-butil)-3a/S-metil-3,7-bisz-(me-10 toxiimino)-perhidro-(3H)benz(e)indánt 5 ml metanolban 1 ml 6 n sósavval kezelünk és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-15 metánnal és telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal feldolgozzuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítva nyerstermék (70 mg) marad vissza, melynek aceton—hexán elegyből történő kristályosítása után 30 mg (± )-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. 20 15. példa 3 g 2-metil-6a/?-metil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-ont 25 20 ml éterben oldunk és az oldatot 600 mg lítiumalumlniumhidrid és 25 ml éter szuszpenziójához adjuk 10 °C-on. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és a szilárd anyagot szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után üvegszerű 30 anyag alakjában (±)-2-metil-6a/3-metil-2,3,4,4b,5,6,6a, 7,8,9,9a,9b,10,l l-tetradekahidro-ciklopenta(5,6)nafto (2,l-b)pirán-7/?-olt kapunk. A termék infravörös spektruma 3600 cnr'-nél (—OH) és 1680 cirr'-nél (enoléter) sávokat mutat. 16. példa 837 mg <± )-2-metil-6a/S-metil-2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a, 9b,10,ll-tetradekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pi-4(1 rán-7/3-olt (a C 2 izomerek 1:1 arányú keveréke) 5 ml piridinben oldunk, mely 500 ml metoxiaminhidrokloridot és 0,2 ml vizet tartalmaz. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk; a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat 24 óra elteltével már nem jelez 45 változást. A terméket diklórmetánnal és só-oldattal izoláljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (1 g) 60 g szilikagélen (0,2— 0,5 mm szemcsenagyságú) kromatografáljuk. 30—75% etilacetát-tartalmú etilacetát-benzol elegyekkel való 50 eluálás után 837 mg üvegszerű (±)-6-(3-hidroxi-butil)-3a/S-metil-3/S-hidroxi-7-metoxiimino-perhidro-(3H) (benzXe)indánt kapunk. 17. példa 55 417 mg (+)-6-(3-hidroxi-butil)-3aß-metil-3|8-hidroxi-7-metoxiimino-perhidro-(3H)benz(e)indánt 5 ml dimetilformamidban 500 mg krómtioxid, 0,25 ml kénsav és 5,5 ml dimetilformamid elegyével kezelünk és a re-60 akcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Az elegyet vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk (378 mg). Olajszerű nyers dike-65 tont kapunk. 9
