163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására

9 163408 10 Az 1. reakció-sémában szereplő (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását pl. a 2. reakció-sémán ábrázoljuk. A külön fel nem tüntetett (II) általános képletű vegyületeket a szakember számára hozzáférhető módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. az R6 helyén monociklikus karbociklikus aril-(kisszénatomszámú)-alkilcsoportot (pl. benzil-csoportot) tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket is a más, leírt (II) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált kiindulási anyagból, azaz az 5-klór-2-pentanonból állíthatjuk elő. így pl. az 5-klór-2-pentanont 5-klór-2-pentanollá redukáljuk és a kapott vegyületet benzolos oldatban bázis — előnyösen nátriumhidrid •— jelenlétében benzilhalogeniddel — előnyösen bromiddal — reagáltatjuk. Az ily módon kapott 5-klór-2-benziloxi-pentánt az alábbiakban ismertetett eljárásokkal analóg módon alakítjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületté. Hasonlóképpen R6 helyén acil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén acil-csoportot tartalmazó vegyületekből hidrolízissel önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az ismert szteroid-szintéziseknél az etinil-csoport bevitele 3,17-diketo-szteroidok 17-helyzetébe nehézségekkel járt. Ilyen eljárások a 3.499.014 és 3.471.531 sz. USA-beli szabadalmi leírásokban és az 1.558.271 sz. francia szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az ismert eljárások hátránya, hogy a melléktermék-képződés és a körülményes tisztítás a kitermelés romlását idézi elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével az etinil-csoportot a szintézis korábbi szakaszában magas kitermeléssel visszük be és ezt a csoportot a további lépéseken változatlanul megtartjuk. A bevezetőben említett (II-»-III—I) ismert eljárás (3.544.598 sz. USA-beli szabadalmi leírás) hátránya, hogy az eljárás során szükséges oxidációs lépést krómsavval aceton-6 n kénsav elegyben elvégezve mindössze 9 %-os kitermelést kapnak. Jelen eljárásunk előnye, hogy a fenti, igen alacsony kitermeléssel járó lépést el tudjuk kerülni. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. L példa 14,1 g (±)-6-(3-terc-butoxi-butil)-3a/?-etil-4,5,8,9,9a, 9b-hexahidro-(lH)benz(e)indén-3,7 (2H,3aH)-diont benzolban oldunk, az oldathoz 0,6 g p-toluolszulfonsavat adunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4,5 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Nitrogén-atmoszférában, 4 °C-on sötétben (±)-2-metil-6a/?-etil-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,ll-dekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,1 -b)pirán-7(6aH)-ont kapunk. A termék mintája kétszeri hexános kristályosítás után 109—116 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: A) 71,5 g 5-klór-2-pentanont 250 ml éterben oldunk és az oldatot 50 perc alatt —40 °C-on 12 g lítiumalurníniumhidrid-szuszpenzióhoz adjuk. A reakcióelegyet további 1,5 órán át —30 °C-on keverjük, majd 115 ml telített vizes nátriumszulfát-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk. A kapott termék az 5-klór-2 -pentanol. B) 238 g 5-klór-2-pentanolt 500 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot 24 ml tömény kénsav és 500 ml 5 metilénklorid elegyéhez adjuk. Ezután 1 liter folyékony izobutilént adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. A szerves fázist só-oldattal és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert 10 vákuumban eltávolítjuk. A kapott termék az 5-klór-2--terc-butoxi-pentán. C) 10 g fémmagnéziumot gőzfázisban alkalmazott jódkristállyal aktiválunk, majd a fémet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal fedjük. Az éteres oldathoz 5 csepp 15 dibrómetánt adunk, majd az elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 5-klór-2-terc-butoxi-pentánt adunk két lépésben a következőképpen: 20 A reakció beindítása céljából a reakcióelegyhez 20 ml tetrahidrofurános klóréter-tartalmú oldatot adunk [63,5 g/250 ml]. A reakció megindulása után (15 perc és 24 óra közötti idő) az oldat többi részét (230 ml) 1 óra alatt hozzáadjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át 25 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd hűtjük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A fenti Grignard-oldatot 39 g glutáraldehid 400 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk —25 c

C-on. A reakcióelegyet további 15 percen 30 át —25 °C-on keverjük, majd 1 órán át 0 °C-on tartjuk. Ezután 650 ml 20 %-os vizes ammóniumkloridoldatot adunk hozzá, a pH-t 100 ml 1 n híg sósav hozzáadásával 4-re állítjuk be. Éteres extrakció útján olaj alakjában 91 g nyers 6-(4-terc-butoxi-pentil)-2-35 -tetrahidropiranolt kapunk. A nyersterméket tisztítás céljából 650 ml 20 %-os nátriumszulfit-oldattal keverjük és a pH-t jégecettel 6,5-re állítjuk be. A pH-t ezután 20 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 7,5 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet további 1 órán át 40 c

C-on 40 keverjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes réteget 20 %os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH= 12,5értékig lúgosítjuk, majd ismét éterrel extraháljuk. Az étert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott termék a tiszta 6-(4-terc-butoxi-pentil-2-tetrahidropiranol. 45 D) 4,6 g 6-(4-terc-butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranolt 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 20 perc alatt lassan 300 ml tetrahidrofurános vinilmagnéziumklorid-oldathoz adjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 50 200 ml étert és azután 100 ml 20 %-os vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. Éteres extrakció után viaszszerű szilárd 3,7-dihidroxi-ll-terc-butoxi-dodec-l-ént kapunk. E) 41,3 g 3,7-dihidroxi-ll-terc-butoxi-dodec-l-ént 55 benzolban oldunk és az oldatot 320 g aktivált mangándioxid 1600 ml benzollal képezett, 120 ml dietilamint tartalmazó szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldószereket vákuum-60 ban ledesztilláljuk. A visszamaradó halványbarna olajat éterben oldjuk és 1 n vizes sósavval extraháljuk. A savas extrakthoz nátriumhidroxidot adunk. Éteres extrakció, majd az oldószer ledesztillálása után 2-(2-dietilaminoetil)-6-(4-terc-butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranolt ka-65 punk. 5