163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására
11 163408 12 F) 22 g 2-etil-ciklopentán-l,3-dion 440 ml xilollal képezett, 220 ml ecetsavat tartalmazó oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 42,2 g 2-(2-dietilaminoetil)-6-(4-terc-butoxi-pentil)-2--tetrahidropiranolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel ecetsavmentesre mossuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. Halványvörös olaj alakjában nyers 3-(4-terc-butoxi-pentil)-6a/?-etil-2,3,5,6,6a,8-hexahidro-ciklopenta (f)(l)benzopirán-7(lH)-ont kapunk. 1,2 kg alumíniumoxidon (III. fok, semleges) történő kromatografálással 38,8 g tiszta terméket kapunk. G) 8,6 g 3-(4-terc-butoxi-pentil)-6a/?-etil-2,3,5,6,6a,8--hexahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7(lH)-on 80 ml éterrel képezett oldatát —10 °C-on 4 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml éterrel képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített nátriumszulfát-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és 150 ml éterrel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott termék a 3-(4-terc-butoxi-pentil (-6a/?-etil-l,2,3,5,6,6a,7,8-oktahidro-ciklopenta(f)(l) benzopirán-7-ol. Hexános kristályosítás után 71—74 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk. H) 5,3 g 3-(4-terc-butoxi-pentil)-6a/S-etil-l,2,3,5,6, 6a,7,8-oktahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7-olt 1,5 g palládium/szén katalizátort tartalmazó 100 ml toluolban oldunk és atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 1,05 mól. A szilárd anyagot szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Olajos 6a,9a-transz-3-(4-terc-butoxi-pentii)-6a/?-etill,2,3,5,6,6a,7,8, 9,9a-dekahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7-olt kapunk. A termék szilíciumhidroxid-lemezek segítségével végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tiszta anyagnak bizonyul. I) 35,9 g őa^a-transz-S-^-terc-butoxi-pentiO-öajö-etil-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-dekahidro-ciklopenta(f)(l) benzopirán-7-olt 700 ml acetonban oldunk és az oldatot 200 ml 3 n vizes kénsavval kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az elegyet só-oldattal hígítjuk, éterrel extraháljuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott termék a 6a,9a--transz-3-(4-terc-butoxi-pentil)-6a/3-etil-perhidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-4a,7-diol és 3a,7a-transz--4-(7-terc-butoxi-3-hidroxi-oktil)-7a/?-etil-perhidro-indán-l,5-dion keverékéből áll. J) 4,65 g az I) lépés szerint előállított nyers keveréket 200 ml acetonban oldunk, az oldatot 10 ml Jones-féle krómsav-oldattal kezeljük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet só-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Olaj alakjában 3a,7a-transz-4-(7-terc-butoxi-3--oxo-oktil)-7a/?-etil-perhidro-indán-1,5-diont kapunk, mely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen foltot mutat. K) 25,4 g 3a,7a-transz-4-(7-terc-butoxi-3-oxo-oktil)-7a/S-etil-perbidro-indán-l,5-diont 70 ml terc-butanolban oldunk és az oldatot 250 ml terc-butanol és 1 g porított nátriumhidroxid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 55 °C-on nitrogén-atmoszféra alá helyezzük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, só-oldattal kezeljük és éterrel extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Semleges III. aktivitási fokú alumíniumoxidon történő kromatografálás után átlátszó olaj alakjában tiszta 10-(3-terc-butoxi-butil)-18-metil- 19-nor-dezA-androszt-9-én-5,17--diont [azaz 6-(3-terc-butoxi-butil)-3a/?-etil-4,5,8,9,9a,9b -5 -hexahidro-(lH)benz(e)indén-3,7(2H,3aH)-diont] kapunk. Az eluálást éter-petroléter elegyekkel (16 %, 25 %) végezzük el. A termék mintáját ledesztillálva színtelen olajat kapunk (f.p. 180 °C/0,05 Hgmm). 10 2. példa 33,3 g nyers (±)-2-metil-6a/S-etil-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,-ll-dekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)--ont 300 ml toluolban oldunk, az oldathoz 5 g pallá-15 dium-szén katalizátort és 2,5 ml trietilamint adunk és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük (2,8 liter; egy éjjelen át). A szilárd anyagot szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában (±)-2-metil-6a/S-etil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,-20 9b,10,ll-dodekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-ont kapunk. A termék a C2 izomerek 1: 1 arányú keverékéből áll. A termék mintája kétszeri hexános kristályosítás után 111—115 °C-on olvad. Ismételt hexános kristályosítás után a termék az egyik izomerben 25 (85 %) feldúsul. O.p. 118—122 °C. 3. példa 600 ml folyékony ammóniát 45 percen át vízmentes 30 acetilénnel (melyet —72 °C-on csapdán vezetünk át) telítünk, majd folyamatos acetilénátvezetés közben 3 g fémkáliumot adunk hozzá. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 20 perc alatt 8 g nyers (±)-2--metil-6a/?-etil-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dodekahidro-35 -ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-on (o.p. 118— 122 °C) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, 400 ml étert adunk hozzá és az ammónia felét ledesztilláljuk. Ezután előbb 20 g szilárd ammóni-40 umkloridot, majd 15 perc múlva 180 ml vizet adunk hozzá. Az acetilén-áramot lekapcsoljuk és a termékeket a szokásos módon éterrel feldolgozzuk. A termék hexános kristályosítása után tiszta (+)-2-metil-6a/?-etil-7oc-etinil-2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,ll-tetradekahidro-45 ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7/?-olt kapunk, mely 138—143 °C-on olvad. Analízis: a C2 iH 30 O 2 képletre szám. C% =80,21; H%=9,62; 50 talált C% =80,19; H%=9,48. Infravörös sávok 3600 cm^'-nél (—OH), 3300 cm"1 -nél (—H—C =C—), 1675 cm^-nél (—O—C =C). 55 ' | ! I ! A kiindulási anyagot az 1. és 2. példában leírt eljárással vagy a következőképpen állíthatjuk elő: A) Az 1. példa K) lépése szerint előállított 6-(3-terc-butoxi-butil)-3a/3-etil-4,5,8,9,9a,9b-hexahidro(lH)benz-60 (e)indén-3,7(2H,3aH)-diont 50 ml etanolban oldjuk. 0,3 ml trietilamint és 100 mg 5%-os palládium—szén katalizátort adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A szilárd anyagot leszűrjük és az oldószert 65 vákuumban eltávolítjuk. A kapott 10-(3-terc-butoxi-6
