163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására
7 163408 8 oxidációs körülmények között kell elvégeznünk. Előnyös enyhe oxidációs módszer a Snatzke-eljárás [Chem. Ber. 94, 729 (1961)]. A Snatzke-módszer lényege, hogy krómtrioxid-kénsav oxidálószert alkalmazunk dimetilformamid-oldószerben. Azt találtuk, hogy még jobb eredményeket érhetünk el oly módon, hogy a Snatzkeoxidáció körülményeit a találmányunk szerinti eljárás követelményeinek megfelelően módosítjuk. A módosítás lényege, hogy a Snatzke-féle előíráshoz viszonyítva kétszeres mennyiségű savat alkalmazunk. Az oxidációs reakciót a fenti oxidálószer felhasználása esetén kb. — 10 °C és kb. + 40 °C közötti hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. Különösen előnyösen dolgozhatunk kb. 0 °C és kb. 25 °C közötti hőfokon. A reakciót előnyösen bármely inert szerves oldószerben elvégezhetjük, bár reakció-közegként különösen előnyösen alkalmazhatunk N,N-di-(kisszénatomszámú)-alkil-(kisszénatomszámú)-alkanoilamidokat, pl. dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot. A <VIII) általános képletű diketo-vegyületeket az 1. reakció-séma F) lépése szerint a (VII) általános képletű „keto-nitrogén-származékokból" cserebomlásos hidrolízis útján állítjuk elő. A reakciót reakcióképes karbonil-funkciót tartalmazó vegyületek segítségével végezhetjük el. E célra pl. dialkilketonokat (pl. acetont) vagy szerves ketosavakat (pl. piroszőlősavat vagy levulinsavat) alkalmazhatunk. A reakciót ásványi savak (pl. kénsav vagy hidrogénhalogenidek, pl. sósav) jelenlétében, kb. 0—50 °C-on végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót bármely inert szerves oldószerben elvégezhetjük. E célra pl. szénhidrogéneket pl. toluolt; vagy klórozott szénhidrogéneket pl. kloroformot alkalmazhatunk. Amennyiben a C-17 oxo-csoport nitrogén-származék alakjában van jelen, az alkalmazott reakció-körülmények hatására oxo-csoporttá alakul vissza. A kívánt (I) általános képletű 3-oxo-19-nor-zl4-végtermékeket az 1. reakcióséma G) lépése szerint a (VIII) általános képletű diketo-vegyületek ciklizációjával állítjuk elő. A gyűrűzárást az ismert bázikus vagy savas módszerekkel végezhetjük el. A bázikus gyűrűzárást híg alkálifémhidroxidokkal (pl. káliumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal) végezhetjük el; ez eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja. A savas gyűrűzáráshoz pl. szervetlen ásványi savakat, különösen hidrogénhalogenideket, pl. sósavat, hidrogénbromidot vagy hasonlókat; szerves savakat pl. kisszénatomszámú alkánkarbonsavakat vagy ariikarbonsavakat és előnyösen adott esetben helyettesített arilszulfonsavakat pl. benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőfokon végezhetjük el. A reakciót bármely inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban) végrehajthatjuk. A (VII) általános képletű „keto-nitrogén-származékokat" az 1. reakcióséma E) lépése szerint közvetlenül is átalakíthatjuk az (I) képletű 3-oxo-19-nor-Zl4-szteroidokká. A közvetlen átalakítás savval katalizált hidrolízisből és gyűrűzárásból áll. A reakciót vizes szerves vagy ásványi savval, vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen kisszénatomszámú alkoholokban pl. metanolban; vagy tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezhetjük el. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre, bár a hőmérséklet néni döntő jelentőségű tényező és kívánt esetben alacsonyabb hőfokon is dolgozhatunk, melynél a reakció még megfelelően rövid idő alatt, nehézségek nélkül lejátszódik. 5 Ásványi savként kénsavat vagy hidrogénhalogenideket (pl. sósavat), szerves savként kisszénatomszámú alkánkarbonsavakat (pl. ecetsavat), ariikarbonsavakat, vagy különösen előnyösen arilszulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. Az 1. reakció-sémában 10 feltüntetett (IV), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek újak. Előállításukat az A), C) és D) lépés szemlélteti. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az (I)—(IV) és (VI)—(IX) általános képletekben M jelen-15 tése (XI.) illetve (X.) általános képletű csoport [ahol Z' jelentése karbonil-csoport vagy (XII) általános képletű csoport; Z jelentése karbonil-csoport, ^C=NR 20 csoport (mely képletben R jelentése hidroxi-, kisszénatomszámú alkoxi- vagy —NXY képletű csoport, ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül kisszénatomszámú alkil-csoport), vagy (XIII) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom vagy kisszén-25 atomszámú acil-csoport; R11 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú telített alifás szénhidrogéncsoport ; R12 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alifás szénhidrogén-csoport; m jelentése 1]. Eljárásunk további előnyös foganatosítási módja 30 szerint az (I)—(IV) és (VI)—(IX) általános képletekben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom; R 5 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése — OR 6 képletű csoport, ahol R 6 jelentése —CR7 R 8 R 9 képletű csoport, R 7 , R 8 és R 9 jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport, előnyösen me-35 til-csoport; R jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, előnyösen metoxi-csoport; M jelentése (X) általános képletű csoport, ahol m = 1; Z jelentése karbonil-csoport vagy (XIII) képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése metil- vagy etil-40 csoport és R12 jelentése a (VI)—(IX) általános képletű vegyületek esetén kisszénatomszámú alkinil-csoport. A (IV) általános képletű vegyületek előnyös képviselői pl. az alábbi származékok: 45 2-metil-6a^-etil-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,l 1-dekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-on; 2-metil-6a/?-metil-2,3,4,6,8,9,9a,10,ll-dekahidro-ciklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-7(6aH)-on. 50 A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek előnyös képviselői pl. az alábbi származékok: 6-(3-oxo-butil)-3a/?-etil-7-metoxiimino-3a-etinil-3/?-hidroxi-perhidro(3H)benz(e)indán; 55 6-(3-oxo-butil)-3a/?-metil-3,7-dimetilimino-perhidro (3H)benz(e)indán; 6-(3-hidroxi-butil)-3a/3-etil-3a-etinil-3/3-hidroxi-perhidro(3H)benz(e)indán-7-on-N,N-dimetilhidrazon; 60 6-(3-hidroxi-butil)-3a/3-metil-3,7-dimetoxiimino-perhidro(3H)benz(e)indán; 6-(3-hidroxi-butil)-3a/3-etil-3,7-dimetoxiimino(3H) benz(e)indán; 6-(3-oxo-butil)-3a/?-metil-3,7-dimetoxiimino-65 -perhidro(3H)benz(e)indán. 4
