163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására

5 163408 6 hajtanunk. Bázisként előnyösen tri-(kisszénatomszámú) alkilaminokat (pl. trietilamint) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű enolétereket a (II) általános képletű dezA-szteroidokból az 1. reakció-séma A' (és B') lépése szerint is előállíthatjuk — e lépések azonban nem képezik találmányunk tárgyát. A (II) általános képletű dezA-szteroidokat az 1. reakció-séma A' lépése szerint (IX) általános képletű 4,5-szeko-5-oxo-szteroidok képződése közben hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen nemesfémkatalizátor (pl. palládium, platina vagy ródium) jelenlétében végezzük el; katalizátorként különösen előnyösen palládiumot alkalmazhatunk. A katalizátort önmagában vagy megfelelő hordozóra (előnyösen szénre) lecsapott formában alkalmazhatjuk. A hidrogénezést tri-(kisszénatomszámú) alkilamin (pl. trietilamin) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, pl. toluolban, benzolban; vagy kisszénatomszámú alkanolokban pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre, bár e reakció-körülmények nem döntő jelentőségűek és nagyobb vagy kisebb nyomáson, ill. alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A (IX) általános képletű 4,5-szeko-5-oxo-szteroidokat az 1. reakcióséma B') lépése szerint ciklizációval (III) általános képletű enoléterekké alakítjuk. A gyűrűzárást oly módon végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű 4.5-szeko-5-oxo-szteroidokat 50—150 °C-ra, előnyösen 75—95 °C-ra melegítjük. A ciklizációt ásványi vagy szerves sav katalizátor jelenlétében végezzük el. Szerves savként előnyösen arilszulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy bizonyos szubsztituensek jelenléte ebben a fázisban még nem szükségszerű és ezeket a csoportokat a szteroid-gyűrűbe az eljárás bármely megfelelő szakaszában bevihetjük. Azt találtuk, hogy alkinil-csoportokat — különösen etinilcsoportot — igen előnyösen vihetünk be a 17a-helyzetbe ebben a reakció-szakaszban, ha ilyen szteroidok előállítása a cél. A 17-helyzetben karbönil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű enolétereket megfelelő szerves fémacetiliddel alkinilezhetjük. A 17a-helyzetű szubsztituens kialakításához alkinilezőszerként előnyösen pl. lítiumacetilidet, káliumacetilidet, nátriumacetilidet stb. alkalmazhatunk. A reakciót folyékony ammóniában megfelelő oldószer-rendszerben (pl. éterekben, pl. tetrahidrofuránban, vagy szénhidrogénekben pl. toluolban) végezhetjük el. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el, bár —60 CC és —30 °C közötti hőfokon is dolgozhatunk. A kiindulási szteroid-vázon nem jelenlevő helyettesítőket önmagukban ismert módszerrel vihetjük be a molekulába. így pl. a 17a-helyzetbe alkil-csoportokat alkilezőszerekkel (pl. Grignard-reagensekkel vagy fémalkil-vegyületekkel) vihetünk be. A találmányunk tárgyát képező eljárás fontos aspektusa a (III) általános képletű enolétereknek (I) általános képletű 3-oxo-19-nor-Zl4-szteroidokká történő átalakítása a C), D), F) és G) vagy C), D) és E) reakciólépések segítségével. Az eljárás lényege, hogy a (III) általános képletű enoléter reakcióképes karbonil-funkcióját =NR képletű gyökké (ahol R jelentése a fent megadott) alakítjuk. "*"'* A (VI) általános képletű nitrogén-származékokat az 1. reakció-séma C) lépése szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű enolétereket (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk (ahol R 5 jelentése a fent megadott). A (VI) általános képletű nitrogén-származékká történő átalakításnál [C) lépés] az (V) képletű nitrogénvegyületet előnyösen szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sója alakjában alkalmazhatjuk. E célra 10 szervetlen ásványi savakkal (előnyösen kénsavval vagy hidrogénhalogenidekkel pl. sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal) vagy szerves savakkal, pl. alifás szerves savakkal, pl. kisszénatomszámú alkánkarbonsavakkal (pl. ecetsavval, propionsavval vagy 15 oxálsavval) vagy ariikarbonsavakkai (pl. benzoesawai) képezett sókat alkalmazhatunk. Általában bármely olyan savat felhasználhatunk, mely elég erős ahhoz, hogy addíciós sót képezzen. Előnyösen alkalmazhatunk R helyén kisszénatom-20 számú alkoxi-csoportot, különösen metoxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket. A (III) általános képletű enolétereknek (VI) általános képletű „hidroxi-nitrogén-származékokká" történő átalakítását előnyösen oly módon hajthatjuk végre, hogy 25 az enolétert inert szerves oldószerben (pl. piridinben, dimetilformarnidban; éterekben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy kisszénatomszámú szekunder alkanolokban pl. izopropanolban) reagáltatjuk az (V) általános képletű nitrogénvegyülettel. „Inert szer-30 ves oldószer" kifejezésen olyan oldószereket értünk, mely a reakció-komponenseket oldja, azonban azokkal nem reagál és a lejátszódó reakciót nem zavarja. A fentieken kívül bármely más megfelelő, a szakember által minden további nélkül megválasztható oldószert fel-35 használhatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő és hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és a fenti reakció-körülményeket oly módon választjuk 40 meg, hogy a reakció a lehető legrövidebb idő alatt; 'különösebb nehézségek nélkül lejátszódjék. Amennyiben az (V) általános képletű vegyületet sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót bázis jelenlétében kell végrehajtanunk. Bázisként pl. piridint; tri-(kis-45 szénatomszámú) alkilaminokat, pl. trietilamint; szerves savak alkálifémsóit pl. nátriumacetátot; vagy alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot stb.) alkalmazhatunk. A (VII) álltalános képletű .ioxo-oitrogén-származéko-50 kat" az 1. reakció-séma D) lépése szerint a (VI) általános képletű „hidroxi-nitrogén-vegyületek" oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt bármely alkalmas oxidálószerrel elvégezhetjük. E célra acetonban krómsavat; Oppenauer oxidációt (azaz aldehidet vagy kétont férri-55 alkoholátok jelenlétében) [R. V. Oppenauer, Rec. trav. Chem. 56, 137 (1937)]; vagy ezüstkarbonátot szénhidrogénben, pl. xilolban, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben alkalmazhatunk. Megjegyezzük azonban, hogy mindazokban az ese-60 tekben, melyekben a (VII) általános képletű „oxo-nitrogén-vegyületek" az oxidálószerrel szemben neminert helyettesítőt tartalmaznak, speciális körülményeket kell alkalmaznunk. így pl. amennyiben a 17a-helyzetben telítetlen csoport (pl. alkinilrcsoport, mint pl, 65 etinil-csoport) helyezkedik el, a reakciót igen enyhe 3