163391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amin-származékok előállítására

9 163391 10 Ezek a sók, vagy az új vegyületek egyéb sói, mint pl. a pikrátok, felhasználhatók a szabad bázisok tisztítására is oly módon, hogy a szabad bázisokat e sókká alakítjuk, ezeket leválasztjuk és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. A szoros kapcsolat következtében, amely az új vegyületek szabad formája és sói alakja között fennáll, értelem- és célszerűen mind az előbbiekre, mind az utóbbiakra vonatkozik, hogy a szabad vegyületek alatt adott esetben a megfelelő sók is értendők. A kiindulási anyagok valamint az eljárási mód megválasztása szerint az új vegyületek — amennyiben legalább egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek — vagy racemátként vagy optikai antipódokként jelentkeznek. A kapott racemátokat ismert módszerekkel diasztereomerekké alakíthatjuk, pl. optikailag aktív oldószeres átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a racém-vegyülettel sókat képező optikailag aktív savval végzett reakcióval és az ily módon kapott sók elválasztásával, pl. különböző oldhatóságuk alapján végzett elválasztással, a kapott diasztereomerekből az antipódokat felszabadíthatjuk, ha alkalmas szerrel kezeljük őket. Különösképpen alkalmas optikailag aktív savak pl. a borkősav-, a di-o-toluilborkősav-, az almasav-, a mandulasav-, a kámfor-szulfonsav-, vagy a kinasav- D- és L-formái. Célszerűen a két antipód közül a hatékonyabbat izoláljuk. A találmány szerinti reakciók elvégzéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a különösen kiemelkedő tulajdonságú, már előzőekben említett végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, úgy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az új kiindulási anyagok előállítására is vonatkozik a találmányunk. Az új vegyületeket alkalmazhatjuk pl. gyógyászati készítmények alakjában, amelyek e vegyületeket szabad alakban vagy adott esetben sóik, különösképpen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában tartalmazzák, valamely pl. az enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve. E keverék képzésére olyan hordozóanyagokat használunk, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel; így pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, sztearil-alkoholt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat, benzilalkoholt, gumit, propilénglikolt, vazelint vagy egyéb ismert gyógyszer-hordozóanyagot. A gyógyászati készítmények az alábbi készítési alakban lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák, szuppozitóriumok vagy folyékony alakban mint oldatok (pl. elixírek vagy szirupok), szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben sterilizáljuk őket és/vagy tartalmaznak segédanyagokat, pl. konzerválószereket, stabilizáló-szereket, nedvesítő-szereket vagy emulgeálószereket, oldást közvetítő szereket vagy az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat illetve puffereket. Ezen túlmenően tartalmazhatnak egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületek adagolása a vegyülettől és a betegek egyéni szükségleteitől függően változhat. Orális adagolás esetén rendszerint 25—500 mg-ot előnyösen 75—300 mg-ot adunk naponta. A napi adagot feloszthatjuk és ily módon napi 2—3-szori adagolást végezhetünk. Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk, pl. az előbb említett formák valamelyikében vagy takarmányszerként vagy takarmány-adalékként. Ilyenkor pl. a szokásos töltő- és hígítószereket, ill. takarmány-anyagokat használjuk. 5 A találmányt a következő példák közelebbről szemléltetik. A hőmérséklet-értékeket °C-okban adtuk meg. 1. példa 10 2 g 2-amino-9-(dimetilaminometil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén 10 ml 2-n kénsavas oldatához 10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g nátriumnitrit 1,5 ml vizes oldatát. Két óra múlva hozzáadunk 3 ml koncentrált kénsavat és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 15 80°-ra melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és 2-n nátronlúg adagolásával alkálikussá tesszük. Metilénkloriddal extrahálunk és elválasztjuk a vizes oldatot. E vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd ezután nátriumhidrogénkarbonáttal enyhén alkálikussá tesszük. 20 Metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása után visszamarad 0,3 g III képletű 2-hidroxi-9-(dimetilaminometil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén, amelyet diazometánnal reagáltatva a 98—100° olvadáspontú 2-metoxi-vegyületté alakí-25 tunk át. A kiindulási anyagként használt 2-amino-9-(dimetilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént az alábbiak szerint állítjuk elő: 23 g 9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehid 100 ml 30 ecetsav-anhidrides szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 9,7 g koncentrált salétromsav és 50 ml ecetsavanhidrid keverékét. 6 óra múlva hozzáadunk 200 ml vizet, majd mégegyszer 6 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A kiváló viszkózus olajat elválasztjuk 35 és étert adunk hozzá. A 2-nitro-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehid kristályosan válik le. O.p. 170—175°. Hozam: 14 g. 10 g 2-nitro-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehidhez hozzáadjuk metilamin 25 %-os etanolos oldatá-40 nak 50 ml-ét és 4 órát hevítjük autoklávban 90°-on. Lehűléskor kikristályosodik a 2-nitro-9-(metiliminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén. O.p.: 154— , 155°. Hozam: 9,5 g. 2 g 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-eta-45 no-antracén 50 ml metanolos szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2 g nátrium-bórhidridet adunk és 4 órát kevertetjük. Ezután hozzácsepegtetünk 200 ml vizet. Kiválik a 2-nitro-9-(metil-aminometil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén, amely szublimálás után 131—133°-on 50 olvad. Hozam: 0,7 g. A vegyület hidrokloridjának az o.p.-ja 281—283°, míg a metánszulfonát o.p.-ja 250—252°. 16 g 2-nitro-g-(metil-aminometil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracénhez 5 ml 40 %-os formalin és 32 ml 55 hangyasav keverékét adjuk és 2 órát 90°-ra hevítjük. Ezután jéggel hűtünk és 5-n nátronlúggal alkálikussá tesszük a reakcióelegyet. A kivált bázist metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása után visszamarad a 2-nitro-9-(dimetilamino-metil)-9,10-60 -dihidro-9,10-etano-antracén, amely alkoholból átkristályosítva 149—151°-on olvad. Hozam: 15 g. 14 g 2-nitro-9-(dimetilamino-metil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén 150 ml dimetilformamidos oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk és a reakcióelegyet szoba-65 hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel be-5