163373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-dialkilamino-2',6'-acetoxilididek előállítására
11 163373 12 Alkotórész Mennyiség (g) Alkotórész 0,25% 0,50% 0,75% 1,0% 2-(N-etil-n-propil-amino)-2',6'-butiroxilidid^ -hidroklorid 2,50 5,00 7,50 10,00 nátriumklorid 8,53 8,07 7,70 7,10 2 n sósav ha szükséges a pH beállításához 2 n nátriumhidha szükséges a pH beállításároxid oldat hoz Injekciónak alkal1000 ml-re kiegészítve mas vízzel Az oldatok hatóanyaga helyettesíthető 2-dietilamino-2',6'-n-valeröxilidid-hidrokloriddal. 10. példa 0,25, 0,50, 0,75 és 1,0% 2-(N-etil-n-propilamino)-2',6'-butiroxilidid-hidrokloridot tartalmazó oldatok 1 : 2000 epinefrinnel. 3,5—4,5 pH. Alkotórész Mennyiség Alkotórész 0,25% 0,50% 0,75% | 1,0% 2-(N-etil-n-propil-amino)-2',6'-butiroxilidid-hidroklorid 2,50 5,00 7,50 10,0 nátriumklorid 8,53 8,07 7,70 7,10 epinefrin 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 nátriummetabiszulfit 0,50 0,50 0,50 0,50 2 n sósav ha szükséges a pH beállításához 2 n nátriumhidroxid oldat ha szükséges a pH beállításához injekciónak alkalmas vízzel 1000 ml-re kiegészítve Az oldatok hatóanyaga helyettesíthető 2-dietilamino-2', 6' -n-valeroxilidid-hidrokloriddal. A következő táblázatokban az alábbi jeleket használtuk : A 2-dietilamino-2',6'-n-butiroxilidid 2-(N-etil-n-propilaminó)-2',6'-n-butiroxilidid a B racém vegyület d-optikai izomerje a B racém vegyület 1-optikai izomerje 2-dietilamino-2',6'-n-valeroxilidid 2-pirrolidirio-2',6'-n-butiroxilidid H 2-dimetilamino-2',6'-kaproilxilidid I 2-pirrolidino-2',6'-n-valeroxilidid X az ismert N-n-butilpipekolil-2,6-xilidid vagy bupivakain, 5 Y az ismert dietilaminoaceto-2,6-xilidid vagy lidokain Z az ismert a-(dietilamino)-n-butiromezidid Az 1—5. táblázatok összehasonlító adatokat tartalmaznak néhány ilyen helyi érzéstelenítő hatású vegyület hatástartamáról, a 6. táblázat összehasonlító adatokat 10 tartalmaz néhány ilyen érzéstelenítő hatású vegyületnek az élő szövetet izgató hatásáról, a 7. és 8. táblázatok összehasonlító adatokat tartalmaznak néhány ilyen érzéstelenítő hatású vegyület akut toxicitásáról, és a 9— 11. táblázatok a B vegyülettel embereken végzett 15 klinikai próbák adatait tartalmazzák. A 6. táblázatban közölt izgatási indexeket a következőképpen határoztuk meg: Kiütéseket hoztunk létre fehérpatkányok borotvált hátán a szerek vizes oldatának a bőrbe való befecsken-20 dezésével. 44 órával később minden kiütést értékeltünk a következő szempontok szerint: bőrpirosság jelenléte és mértéke, ödéma jelenléte és mértéke és elhalt szövet jelenléte vagy hiánya a kiütésben. Az értékelést önkényes skála alapján végeztük, és a közepes izgatási indexet 25 kiszámítottuk minden kiütésre egy adott koncentrációnál. A 7. és 8. táblázatban közölt akut toxicitásokat a következő módszer szerint határoztuk meg: Nemileg érett hím vagy nőstény állatokat használ-30 tunk. Az állatokat tízes csoportokra osztottuk, és beadtuk a hatóanyag oldatát. Beadás után az állatokat néhány óránként ellenőriztük, hogy van-e szemmel látható hatás és elhullás. A túlélőket az adag nagysága szerint csoportokra osztottuk, és naponta egyszer 35 ellenőriztük, hogy előfordult-e utólagos elhullás. Kiszámítottuk az LD50 és 95 %-os Fieller-féle biztonsági határértékeket Berkson J. Am. Stat. Assoc. 48, 565 (1953) módszere szerint. Orvosi műtéteket végeztünk olyan betegeken, akik-40 nek B vegyületet adtunk epiduráhsan (9. táblázat), intrakosztálisan (10. táblázat) vagy a karidegfonat tájára (11. táblázat). Különösen figyelemreméltók a meglepően rövid beállási idők, az érzéstelenítés kielégítő mértéke és tartama és szisztemikus és helyi mellékhatá-45 sok teljes hiánya. Váratlanul tapasztaltuk az előnyös izomelernyesztő hatást, amely megkönnyíti a sebészeti műveleteket, például hasi műtéteknél. Az 1—8. táblázatokban közölt összehasonlító adatokból kitűnik, hogy a találmány szerint készült racém 50 vegyületek általában hosszabb hatástartamú helyi érzéstelenítők, különösen 1% vagy 2% koncentrációban, mint az összehasonlításléppen vizsgált Y és Z homológ vegyületek, amellett kielégítően csekély az élő szövetre gyakorolt hatásuk és az akut toxicitásuk. 2-(N-etil-n-butilamino)-2',6'-n-butiroxilidid 1. táblázat Patkány ülőidegeinek blokkolása* Időtartam percekben ± standard eltérés Koncentráció bázisként, % A B C D E F G H X Y Z 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 156±32 235 ±12 297 ± 6 308 ± 5 156 ±41 222 ±54 279 ±16 313 81±22 96 ±16 114±23 97± 6 172±37 111± 5 148 ±19 160±27 191 ±57 287 ±86 117±11 123 ±19 140± 12 179 ±27 268 ±36 96± 5 116± 9 135+18 178 ±18 180±43** 131 ±16 179 ±18 236 ±38*' 3 nap 96 ±22 117±11 126 + 13 146±19 280 ±42** 121 ±32 175 ±16 212±34 213 102 ±15 123 ±10 162 ±39 185 ±23 101 ±15 114±14 118±15 126 ±21 146 ±18 Minden oldat 1 : 100 0Ö0 epinefrint tartalmazott. • Az A. P. Truant [Arch Int. Pharmacodyn. 115, 483—497 (1958)] által közölt kísérleti módszer szerint meghatározva. ** Egyes állatok 12 óránál hosszabb ideig voltak blokkolva. 6
