163370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteránvázas vegyületek allil-helyzetű 3-as hidroxilcsoportjának acetilezésére

* s 163370 az is nehezíti, hogy ezen diéh-karaktcrű mellékterméktől a főtermék elválasztása meg kromatográfiásan is — a közel azonos polaritás rrfiatt — igen nehéz: Pl. "a 17a-etinil-3,17/?-dihidroxi-qsztr-4-én-17-acetát acetilezcsekor 17a-etiniI-17/3-hidroxp-ös/tra-3,5-dién-17-acetát is keletkezik, melynek elválasztása a 17a-etinil-3,17-/3--dihidfoxj-ösztr-4-én-3,"17fdiacetáttól csak komoly anyagveszteséggel valósítható meg. A (II) általános képletű'vegyületeket valamely (III) általános képletű vegyület -<- e képletben X, Y, Z jelentése a fentiekkel megegyezik — sztereospecifikus redukciója útján nyerik, majd aiz ismert eljárások szerint a redukálószer elbontása után a reakcióelegyből a terméket kinyerik, és a kipreparált (II) általános képletű vegyületet acetilezik a fentiekben ismertetett módszerek egyikével. Ezen kétlépéses eljárásrjak az a hátránya, hogy a (III) általános képletű vegyületek redukciója után az alkalmazott redukálószer megbontása során képződött alumíniumhidroxid-csapadék nagy mennyiségű (II) általános képletű vegyületet adszorbeál a felületén ezen vegyületek erősen poláros, karaktere miatt, ezért a (II) általános képletű vegyületek kinyerése reakcióelegyeikből nagy anyag veszteséggel jár. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha valamely (I) általános képletű vegyület előállítását oly módon végezzük, hogy valamely (III) általános képletű vegyület redukciója útján nyert (II) általános képletű vegyületet a redukálószer megbontása .után kapott reakciqelegy-« ben tercier bázis és elemi jód-katalizátor jelenlétében a (II) általános képletű vegyület kipreparálása nélkül közvetlenül acetilezzük, úgy a már nem poláros (I) általános képletű vegyületeket 90% feletti hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott ecetsavafihidrid és tercier bázis aránya 10:1 -^-10 : 0,1, célszerűen 6"; 0,5, és a jódot a (II) általános képletű vegyületre számítva katalitikus mennyiségben, '0*1—^0,001 mól'között alkalmazzuk. Ily módón a reakció szobahőmérsékleten mintegy 90 perc alatt játszódik le. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű szteránvázas vegyületek előállítására ^- -e képletben X hidrogénatomot, vagy 1—6 szénatomos acilcsoportot, \ Y hidrogénatomot, 1—4 szénatomos álkil-, vihíl-j allil-, vágy etinilcsóportot, : Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot, V acetilcsoportot jelént — valamely (III) általános képletű vegyület — e képletben X, Y, Z jelentésé a fentiekkel megegyezik — redukciója és az így kapott (II) általános képletű vegyület — e képletben X, Y, Z jelentése a fentiekkel megegyezik — acetilezése útján, melyre jellemző, hogy valamely (III) általános képletű vegyület redukciója útján kapott (II) általános képletű vegyületet a feleslegben jelenlevő redukálószer megbontása után a kapott reakcióelegyben közvetlenül acetilezünk ecetsavanhidriddel egy tercier bázis és elemi jód-katalizátor jelenlétében, majd a reakcióélegyből az (I) általános képletű vegyületet ismert módon kinyerjük. Az (I) általános képletű szteránvázas vegyületek találmány szerinti előállítására általánosán használható, gyors és mellékreakciórnentes eljárást a következő ínódon valósíthatjuk meg: lítiúmalumlniurnhidridet vízmen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 tes telrahidrofuránban oldunk, majd.valamely, a 154609 szárnú magyar szabadalmi leírásban ismertetett1

tercier alkoholt adunk az oldathojz. 15 perces keverés után, valamely (III) általános képletű keto-szteroid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti redukálószer oldatához. A redukció után a redukálószer feleslegét jégecettel elbontjuk és a képződött (11) általános képletű vegyületre szártiított 6—10-szeres mennyiségű ecetsavanhidridet, Ö>6—1-szeres tercier-amint — előnyösen piridint —•, valamint 0,1 mól elemi jódot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten tartjuk^ ezután a reakcióelegyhez — a felhasznált elemi jódrja — számított kisfeleslegű nátriumszulfátot adunk, vizes oldat alakjában. A képződött alurriíniumhidroxid-esapadékot szűrjük, majd a szüredéket vákuumban 30 °C alatt eredeti térfogata 1/3-ára pároljuk. A maradékot jeges vízre öntjük, a kivált célterméket ismert módon kinyerjük. Eljárásunkat közelebbrőlaz alábbi példák szemléltetik: .>...... 1. példa 17a.-etinil-ösztr-4-én-3 ß ,Í7 ß-diol-3,17-diacetát 2,23 g lítiumhidridet —20 °C-on 130 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 20,4 g metil-etil-propil-karbinol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjtjk hozzá. Mintegy 30 perces keverés után —20 °C-on 15 perc alatt 10 g noretiszteronacetát 86 m} vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 3—4 órás —20 °C-on történő keverés után a redukálószer feleslegét ecetsavval elbontjuk, a reakcióelegyet szobahőfokra melegítjük, majd 100 ml ecetsavanhidridet, 6 ml piridint és 0,38 g jódot adunk hozzá. 90 "percig folytatjuk a keverést, ezután 10 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, az alumíniumhidroxid-csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a tetrahidrofurános oldatot vákuumban 30 °C alatt egyharmadára pároljuk be. A desztillációs maradékot jeges vízbe csepegtetjük, két órás állás után a csapadékot szűrjük, vízzel, 2%-os nátriumkarbonát-oldattal, végül 5 °C-os vízzel semlegesre mossuk. Szobahőmérsékleten szárítjuk. Szárítás után az anyagot benzol-héxán elegyében oldjuk, alümániumoxiddal derítjük. Az oldatot vákuumban 30 9C alatt bepároljuk. A maradékot ciklohexánhexán elegyében kristályosítjuk. 9,1 g 17a-etinil-ösztr-4-én-3/S,17j3-diol-3,17-diacetátot kapunk, ami 3^-hidroxi-yegyületre számolva 91 %sos hozamnak felel meg. Op.: 128—130 °C. Elemanalízis: Elméleti: Talált: 74,97 < 75,01) H: 8,39° H: 8,37' O: 16,65%; O: 16,69%. 60 v 2. példa . 3ß,I7ß-dihidroxi-androszt-4-en-3,17ß-diacetat 3 g 3-oxo-17/3-hidroxi-androszt-4-ént az 1. példában _megadof tTrnó.dón redukálunk: A redukálószer feleslegét 65 <•' ecetsavval elborítjuk, majd 20 ml ecetsavanhidridet; 1,5 2