163353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihiro-dibenzo [b,e][1,4]oxazepin - és - tiazepin-5-karbonsav-származékok előállítására
5 163353 6 menyek a vérnyomáscsökkentő szernek alkalmas oldószerben, például propilénglikolban való oldásával készíthetők. A perorális tablettákat a vérnyomáscsökkentő szer alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokba keverésével állíthatjuk elő. Az injektálható alakot a vérnyomáscsökkentő szernek a hagyományos gyakorlat szerint steril vivőanyagba, például propilénglikolba való bevitelével állíthatjuk elő. A találmány szerinti új vegyületeknek ezenkívül gyulladásgátló hatásuk is van, és gyulladásgátló szerként alkalmazhatók, például az ödémás természetű vagy a kötőszövet burjánzásából eredő helyi gyulladás csökkentésére. Állatkísérletek során például patkányoknál, kutyáknál csökkentették a gyulladást perorálisan napi 5—50 mg/kg, előnyösen 5—25 m/kg mennyiségben, egyetlen adagban vagy 2—4 részre osztva alkalmazva, amint patkányoknál a karragén-ödémás próba mutatja. A hatóanyagot készítményekben, például az I általános képletű vegyületet vagy vegyületek keverékeit vagy ezek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóit egységenként körülbelül 300 mg mennyiségben tartalmazó tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók alakjában lehet használni. Hagyományos módon gyógyászatilag elviselhető vivő- vagy töltőanyaggal, hígítószerrel, kötőanyaggal, tartósító-, ízesítőszerrel stb. az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően keverhetők. A hatóanyagot 0,01—3 s % mennyiségben tartalmazó lemosószer, kenőcs vagy krém készítmények helyileg alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket felületi fertőtlenítésre is használhatjuk. Bármelyik ilyen vegyület 0,01— 1 s% arányban iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben diszpergálható, és por vagy permet alakjában alkalmazható. Általános tisztításra, például tejgazdaságok takarítására vagy élelmiszerkezelő vagy feldolgozó berendezések tisztítására, például szappanokba vagy egyéb tisztítószerekbe keverhetők. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül vízlágyítószerként és korróziógátló szerként is alkalmazhatjuk. A következő példák a találmányt szemléltetik, és előnyös megvalósítását ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 5,ll-Dihidro-7- (trifluormetil) -dibenz [b,e][l ,4]oxazepin-5-propionsav-2- (dietilamino) -etilészter-oxalát a)5,ll-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitril 50,0 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz [b,e][l,4] oxazepin és 60 ml újradesztillált akrilnitril keverékéhez 5 perc alatt 0,80 ml Triton B-t adunk, majd a keveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és a keletkezett terméket benzollal extraháljuk. Az így kapott, cím szerinti termék olvadáspontja 161—163°. b) 5,ll-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][1,4] oxazepin-5-propionsav-metilészter 15,0 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitril 240 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához 140 ml 30%-os metanolos hidrogénkloridot adunk. Az oldatot 36 óra hosszat keverjük, majd 6 ml vizet adunk hozzá, további fél óra hosszat keverjük, és vákuumban 120 ml térfogatra bepároluk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A visszamaradt folyékony terméket 200 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztillálva a cím szerinti terméket kapjuk. Forráspontja 166—168° (0,08 torr), olvadáspontja 70,0—71,5°. 5 c) 5,ll-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav 3,15 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4] oxazepin-5-propionsav-metilésztert 315 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 0,5 g káliumhidroxidnak 25 ml 10 vízzel készült oldatát. A keveréket 2,5 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2%-os sósavval megsavanyítva a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 107—109°. 15 d) 5,11-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][1,4Joxazepin-5-propionilklorid 13,72 g (0,04 mól) 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][li4]oxazepin-5-propionsav 225 ml benzollal készült oldatát 5°-ra hűtjük, és keverés közben 1 óra 20 alatt hozzáadjuk 10,0 g (0,048 mól) foszforpentaklorid 80 ml benzollal készült oldatát. A sárga színű oldatot 30°-on 2,5 óra hosszat keverjük, majd 6,5 g nátriumhidroszulfitot adunk hozzá, és további 20 percig keverjük. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet 40—45° 25 fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. 15,2 g narancssárga anyag marad vissza, ezt 120 ml 30—60° forráspontú petroléterrel melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldatot leöntjük. Az oldatot éjjelen át hideg helyen állni hagyva 12,2 g cím szerinti termék vá-30 lik ki fehér, fényes kristályok alakjában. Olvadáspontja 74—76°. Petroléterből átkristályosítva 76—77°-on olvad, e) 5, ll-Dihidro-7-(trifluormetil) -dibenz[b,e][l ,4]oxazepin-5-propionsav-2- (dietilamino) -etilészter-oxalát A d) szakász szerint kapott 3,2 g (0,009 mól) savklori-35 dot 30 ml kloroformban oldjuk, hozzácsepegtetjük 1,07 g (0,009 mól) dietilaminoetanol 10 ml kloroformmal készült oldatát, a reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben gőzfürdőn melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 40 40 ml vizet adunk. A keletkezett zavaros oldatot nátriumhidroxid 2%-os vizes oldatával meglúgosítjuk, és a felszabadult bázist 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A folyékony maradékot 40 ml 45 acetonitrilben oldjuk, és hozzáadjuk 1,0 g oxálsav 15 ml acetonitrillel készült oldatát. A víztiszta oldathoz vízmentes étert adunk, amíg kissé zavarossá nem válik. Éjjelen át hideg helyen tartva a cím szerinti vegyület fehér, fényes kristályos oxalátszármazéka válik ki. Ki-50 termelés 2,0 g, Olvadáspontja 118—120°. 2-Propanol és vízmentes éter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 119—121°. 2. példa 55 5,ll-Dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4)oxazepin-5-propionsav-[Nl -metil-N 1 -piperazinil]-etilészter-dimaleát a) 5,ll-Dihidro-7-klór-dibenz[b,e][ 1,4]oxazepin-5-propionitril 60 35 ml akrilnitrilben szuszpendált 17,4 g 5,11-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]oxazepint 0—5°-ra lehűtünk, majd erőteljes keverés és hűtés közben 0,2 ml Triton B-t adunk hozzá. A szuszpenzió homogénné válik, és a hőmérséklet 10°-ra emelkedése közben vörös színű 65 oldat keletkezik. A reakciókeveréket szobahőmérsék-3-
