163353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihiro-dibenzo [b,e][1,4]oxazepin - és - tiazepin-5-karbonsav-származékok előállítására
7 163353 8 létre hagyjuk melegedni, majd keverés és visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. Az acetonitril feleslegét ismert módon eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, szárítjuk, porítjuk, és ötször 400—400 ml dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat megszárítjuk, és 250 ml-re bepároljuk. A kivált fehér kristályos anyagot szűrőn elválasztjuk. A szüredéket újra bepároljuk, és a kivált szilárda nyagot szűrőn elválasztjuk. A cím szerinti termék kitermelése 21,5 g. Olvadáspontja 131—132°. b) 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e] [1,4]oxazepin-5-propionsav-metilészter Az a) eljárás szerint kapott 71,1 g 5,ll-dihidro-7--klór-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitrilt feloldunk 1200 ml vízmentes dioxánban, és 800 ml 30 %-os metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot 72 óra hosszat keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, és további fél óra hosszat keverjük, vákuumban 400 ml-re bepároljuk, szűrjük, és a szüredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradék állás közben 67,5 g cím szerinti termékké szilárdul. Olvadáspontja 70—72°. c) 5,ll-Dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l ,4]-oxazepin-5-propionsav A b) eljárás szerint kapott 25,4 g 5,ll-dihidro-7--klór-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav-metilésztert feloldunk 2200 ml metanolban, és hozzáadjuk 5,6 g káliumhidroxid 300 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml vízben oldjuk, az oldatot lehűtjük, és 2 %-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 600 ml benzolban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, és 600 ml 2 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. . A kivonatokat aktívszénnel kezeljük, Hyflo-t adunk hozzá, szűrjük, és a szüredéket 2 %-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrőn elválasztjuk, és benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés 23,0 g. Olvadáspontja 155—156,5°. d) 5,11 -Dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l ,4] oxazepin-5-propionsav-2-[Nl -metil-N 1 -piperazinil]-etilészter-dimaleát 16,6 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav 325 ml benzollal készült oldatát 5°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 12,5 g foszforpentaklorid 90 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hoszszat 30°-on keverjük, majd 6,3 g nátriumhidroszulfitot adunk hozzá, és szűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk, a maradékot 600 ml forró petroléterben oldjuk, aktívszénnel kezeljük, és szűrjük. Hűtés hatására az oldatból 17,6 g kristályos savklorid válik ki. Olvadáspontja 71—72°. Ezt a terméket 150 ml kloroformban oldjuk, és hozzácsepegtetjük 6,6 g N-metilpiperazin és 6,6 g trimetilalamin 50 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeveréket 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt bázist 30 m 2-propanolban oldjuk, és hozzáadjuk 7,0 g maleinsav 30 ml 2-propanollal készült oldatát. Hűtés közben 16,3 g cím szerinti fehér termék válik ki. Acetonitrilből átkristályosítva 168—171 °C-on olvad. 3. példa 5,11 -Dihidro-7- (trifluormetil) -dibenz[b,e][l ,4 ] tiazepin-5-vajsav-[N^-metil-Nx -piperazin,ü]-etilészter-10,10-dioxid-maleát a) 5,1 l-Dihidro-7-(trifluormetil) -dibenz[b,e][l,4]tiázepin-5-vajsav-10,10-dioxid 25,5 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin, 0,5 g rézbronz és 16,0 g porított nátriumhid-5 roxid 250 ml metiletilketonnal készült szuszpenziójához fél óra alatt hozzácsepegtetünk 29,6 g 4-brómbutironitrilt. A keveréket 10 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és szűrjük. A szüredéket az összes illó anyag eltávolítására vákuum-10 ban bepároljuk, és a maradékot 25 ml metanolban oldjuk. Az oldatot bepárolva 5,11-dihidro-7-(trifluormetilj-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-butironitrilt kapunk. 73,0 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-butironitrilt 1200 ml vízmentes dioxánban ol-15 dunk, és hozzáadunk 500 ml 30%-os metanolos hidro^ génklorid-oldatot. Az oldatot 72 óra hosszat keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, további fél óra hosszat keverjük, vákuumban 400 ml-re bepároljuk, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Az állás köz-20 ben , megszilárduló maradék 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][ 1,4]tiazepin-5-vajsav-metilészter. 36,0 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vajsav-metilésztert 2200 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 5,6 g káliumhidroxid 300 ml 25 vízzel készült, oldatát. Az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben, melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml vízben oldjuk, az oldatot hűtjük, és 2%-os sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, 600 ml benzolban oldjuk, az 30 oldatot aktívszénnel kezeljük, majd nátriumhidroxid 2%-os vizes oldatával extraháljuk. A kivonatot aktívszénnel kezeljük, Hyflo-t adunk hozzá, szűrjük, és a szüredéket 2%-os sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztva és benzolból átkristályosítva 35 23,0 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vajsavat kapunk. Olvadáspontja 131—132°. 8,1 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vajsav 40 ml 98—100 %-os hangyasavval készült oldatához hozzácsepegtetünk 14 ml 30%-os hid-40 rogénperoxidot, mire exoterm reakció indul meg. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 70°-on melegítjük, majd vákuumban 45°-on bepároljuk. A maradékot 300 ml éterben oldjuk, és az éteres oldatot 250 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos oldatot 45 5°-ra lehűtjük, 10 %-os sósavval megsavanyítjuk, a kivált fehér csapadékot szűrőn elválasztjuk, és szárítjuk. 350 ml forró hexánból átkristályosítva 6,3 g 5,11-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vajsav-10,10-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 115—-117°. 50 b) 5J!-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz{b,e][l,4]tiazepin-5-vajsav-2-[Nl -metil-N 1 -piperazinil]-etilészter-10,10-dioxid-dimaleát A 2. példa szerint eljárva, de az 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav helyett 5,11-di-55 hidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l ,4]tiazepin-5-vajsav-10,10-dioxidot használva, a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 139—141°. 4. példa 60 N-[2-( Dietilamino) -etil]-5,1 l-dihidro-7-( trifluormetil) --dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionamid-oxalát 10,6 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]-oxazepin-5-propionsav (az 1. példa a)—c) szakaszai 65 szerint készül) 120 ml vízmentes benzollal készült olda-4
