163353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihiro-dibenzo [b,e][1,4]oxazepin - és - tiazepin-5-karbonsav-származékok előállítására
3 163353 4 általános képletű szorzatot jelent (ahol Y jelentése kevés szénatomos alkil-csoport — 1: 1 és 2: 1 közötti mólarányban. A reakciót oldószerben, például kloroformban, benzolban, tokióiban vagy xilolban 20 és 130 °C között hajtjuk végre. Ez a reakció aminoalkohol helyett egy tercier amin és aminoalkohol 0,5 : 1 és 1:1 közötti mólarányú keverékében is elvégezhető. Egy Ha általános képletű észternek — ebben a képletben R' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és A, R és X a fenti jelentésűek — egy HNR2R 3 általános képletű aminnal — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek — való reagáltatását 1:1 és 1:5 közötti mólarányban oldószer nélkül vagy például benzolban, toluolban vagy xilolban hajthatjuk végre. Ha egy II általános képletű savat egy HNR2R 3 általános képletű aminnal reagáltatunk iners oldószerben, a reakciót 110—140 °C-on a víz azeotróp eltávolításával végezhetjük. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében A szulfinilcsoportot képvisel, az olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A kénatomot jelent, először egy oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal alkoholban, vagy perbenzoesavval, illetve m-klór-perbenzoesavval kloroformban kezeljük. így V általános képletű szulfoxidokhoz jutunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A szulfonilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan II általános képletű vegyületeket, amelynek képletében A kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, először hangyasavban vagy ecetsavban oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal kezeljük, így a VI általános képletű szulfonokat állítjuk elő. Az így kapott V általános képletű szulfoxidokat, illetve VI általános képletű szulfonokat — ezekben a képletekben R és X a fenti jelentésűek — azután a fent leírt módon a megfelelő aminokkal reagáltatva átalakítjuk az I általános képletű termékekké. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló vegyületeket, szubsztituált 5,11-dihidro-dibenz[b,e][ 1,4]oxazepin-5-propionsavakat ismertetnek a feltalálók a J. Heterocyclic Chem. 8, 455 (1971) közleményükben. A II általános képletű kiindulási vegyületek többféle módon állíthatók elő. Az egyik módszer szerint egy VII általános képletű vegyületet egy Vila általános képletű nitrillel (például akrilonitrillel, 2-metilakrilonitrillel, 2--izopropilakrilonitrillel stb.) reagáltatunk — ebben a képletben R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —; így a VIII általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben R, A és R4 a fenti jelentésűek—. Ezt a reakciót a Vila általános képletű nitril feleslegét oldószerként használva hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0—100 °C, előnyösen 0—55 °C lehet. A reakció akkor megy gyorsan végbe, ha kevés (körülbelül 1%) erős bázist, például nátriumhidroxidot, nátriummetoxidot, kálium-terc-butoxidot vagy benzil-trimetilammónhimhidroxidot (Triton B-t) használunk. A VIII általános képletű nitrileket úgy alakíthatjuk át a II általános képletű karbonsavakká, hogy visszafolyatás közben alkálifémhidroxid vizes vagy alkoholos oldatával, például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal metanolban vagy etanolban melegítjük. A II általános képletű vegyületek előállításának másik módszere szerint a VIII általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten alkoholos hidrogénhalogeniddel, például metanolos vagy etanolos hidrokloriddal 5 reagáltatjuk; ezáltal IX általános képletű vegyületek keletkeznek — ebben a képletben Rs kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —. A IX általános képletű vegyületet egy egyenérték alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal, lítiumhidroxiddal stb. elszappanosítva 10 a kívánt II általános képletű karbonsavat kapjuk. A II általános képletű vegyületek előállításának egy általános módja abban áll, hogy a VII általános képletű vegyületeket IXA általános képletű halogénalkiléncianiddal reagáltatjuk — ebben a képletben Z halogén-15 atomot, például klór-, jód- vagy brómatomot jelent, és X a fenti jelentésű —. Ily módon a VIII általános képletű nitril keletkezik. E célra használható halogénalkiléncianidok például a 3-klórpropionitril, 4-brómbutironitril stb. A reakció oldószerként alkoholban, például 20 etanolban vagy propanolban, legalább egy mólegyenérték vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, vagy aromás oldószerben, például benzolban, tokióiban vagy xilolban legalább egy mólegyenérték alkálifémhidrid, például nátriumhidrid, litiumhidrid stb. vagy akálifém-25 amid, például nátriumamid jelenlétében, vagy egy alifás ketonban, például acetonban vagy metiletilketonban legalább egy mólegyenérték porított alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid vagy litiumhidroxid jelenlétében hajtható végre. Ezekben a reakciókban az előnyös 30 hőmérséklet 60—150 °C. Az előállított VIII általános képletű vegyületekből azután a fentiek szerint I általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az olyan VII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A szulfinilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk 35 elő, hogy egy X általános képletű vegyületet káliumkarbonát, rézbronz és alkalmas oldószer jelenlétében egy általános képletű vegyület keletkezése közben melegítjük, majd a XI általános képletű vegyületet kloroformban m-klórperbenzoesavval reagáltatjuk. Az így kapott 40 XII általános képletű vegyületet azután alkohollal, például etanollal, és lúggal, például nátriumhidroxid vizes oldatával reagáltatva a XIII általános képletű vegyületet kapjuk — ezekben a képletekben R a fenti jelentésű. Azokat a VII általános képletű vegyületeket, amelyek 45 képletében A szulfonilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a XI általános képletű vegyületeket hangyasavjelenlétében oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal oxidáljuk, és az így kapott XIV általános képletű vegyületet alkohollal, például etanollal és lúggal, pél-50 dául nátriumhidroxid vizes oldatával kezeljük, így egy XV általános képletű vegyület keletkezik. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként használva a beadás után néhány perccel vérnyomáscsökkenést idéznek elő; a vérnyomás csökkenése körülbelül 55 20% vagy még több is lehet, és a hatás a beadás után körülbelül 5 óra hosszat megmarad. A találmány szerinti vérnyomáscsökkentő szereket vagy gyógyászatilag elviselhető sóikat az elfogadott« gyógyszerészeti gyakorlat szerint perorális alkalmazásra 60 tablettákként, kapszulákként, elixírekként vagy porokként, és parenterális adagolásra hagyományos gyógyszerészeti gyakorlat szerint előállított steril vivőanyagban injekciókként lehet kikészíteni. A hatóanyag 1 mg/kg és 50 mg/kg testsúly között változhat. 65 A perorális beadásra szánt folyékony gyógyszerkészít-2
