163352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penicillánsav-származékok előállítására

5 163352 6 sége tehát nem marad el az aminobenzilpenicillinétől. Patkányoknak intramuszkulárisan beadva a D-a-[N-(6-metil-2-piridil)-formamidino]-benzilpenicillinnátriumsó (5. példa) szérumszintje kb. kétszer magasabb, mint az aminobenzilpenicillin megfelelő értéke (lásd y4-táblázat). A D-a-(N-2-pirimidil-formamidino)-benzil-penicillin-nátriumsó (6. példa) egereknek szubkután vagy orális úton beadva sokkal kedvezőbb szérum-szintet mutat, mint az aminobenzilpenicillin (lásd U-táblázat). A 6. példa szerint előállított vegyület patkányoknak szubkután beadva előnyösebb szérumszintet mutat, mint az aminobenzilpenicillin (lásd C-táblázat). A D-a-(N-2-pirimidil-formamidino)-benzUpenicillin-nátriumsót patkányoknak szubkután beadva több mint háromszor nagyobb epe-szintet kapunk, mint az aminobenzilpenicillin esetében (lásd ű-táblázat). A D-«-(N-2-pirimidil-formamidino)-benzilpenicillin-nátriumsót patkányoknak orálisan beadva a vegyület aktív formájának kiürített mennyisége kétszer akkora, mint az aminobenzilpenicillin esetében (lásd E-táblázat). A fenti kísérletek eredményeit a következő táblázatok tartalmazzák. Az „5. példa" és „6. példa" megjelöléssel ellátott teszt-vegyületek az 5. és 6. példa szerint előállított új vegyületekkel azonosak. A-táblázat. Szérum-szint patkányon. Teszt-vegyület Szérum-szint (y/ml) 0,5 óra 1 óra | 2 óra 3 óra 4 óra 5. példa Aminobenzilpenicillin 39,0 20,3 41,5 8,3 34,0 2,3 19,0 0 10,8 0 Teszt módszer leírása: Wistar-törzsbe tartozó hím patkányokat alkalmazunk; a teszt-vegyületet 50 mg/kg koncentrációban intramuszkulárisan adagoljuk; a biotesztet Streptococcus hemolyticus-szal végezzük el; az eredmények 5 patkányon végzett meghatározások átlag-értékei. B-táblázat. Szérum-szint egéren. Teszt-vegyület Szérum-szint (y/ml) 0,5 óra 1 óra 1,5 óra 2 óra 4 óra 6. példa szubkután aminobenzilpenicillin szubkután 33,0 27,0 32,0 24,5 — 6,6 7,8 4,4 0 6. példa orális aminobenzil-orális penicillin 5,1 3,6 7,0 1,7 Teszt-módszer leírása: ICR törzsbe tartozó hímegereket alkalmazunk; a teszt-vegyületet 50 mg/kg koncentrációban szubkután vagy orális úton adagoljuk; a biotesztet Streprococcus hemolyticus-szal végezzük el; az eredmények 5 egéren végzett meghatározások átlagértékei. C-táblázat. Szérum-szint patkányon. Teszt-vegyület Szérum-szint (y/ml) óra 2/ óra 1 óra 2 óra 3 óra 6. példa Aminobenzilpenicillin 74,0 69,0 35,5 34,5 11,5 15 2,55 5,47 0 0 Teszt-módszer leírása: Wistar-törzsbe tartozó hím patkányokat alkalmazunk; a teszt-vegyületet 50 mg/kg koncentrációban szubkután adagoljuk; a biotesztet Streptococcus hemolyticus-szal végezzük el; az eredmények 5 patkányon végrehajtott meghatározások átlagértékei. D-táblázat. Epe-szint patkányon Teszt Epe-szint (y/ml) vegyület 0—0,5 0,5—1 1—2 2—3 3—4 4—6 óra óra óra óra óra óra 6. példa 216 290 127 41,9 8,2 1,22 Aminobenzilpenicillin 72 92 38 17,8 1,7 0 Teszt-módszer leírása: Wistar-törzsbe tartozó hím 30 patkányokat alkalmazunk. A hatóanyagot 20 mg/kg koncentrációban szubkután adagoljuk. A biotesztet Streptococcus hemolyticus-szal végezzük el. Az eredmények 3 patkányon végrehajtott meghatározások átlag-értékei. E-táblázat. Vizeletkiürítés patkányon. Teszt-vegyület Vizeletkiürítés (%) 0—6 óra 6—24 óra Teljes 6. példa Aminobenzilpenicillin 13,58 6,26 2,62 0,86 16,20 7,12 Teszt-módszer leírása: Wistar törzsbe tartozó hím pat^ 45 kanyokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet 50 mg/kg koncentrációban orálisan adagoljuk. A biotesztet Streptococcus hemolyticus-szal végezzük el. Az eredmények 5 patkányon végrehajtott meghatározások átlag-értékei. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük 50 anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa 0,5 g 6-(D-a-aminobenzilacetamido)-penicillánsav-55 -nátriumsó) 30 ml etanollal képezett oldatához keverés és jéghűtés közben 0,3 g etil-N-fenil-formimidátot (f. p. 117—118 °C/40 Hgmm; ng = 1,5248) adunk és a reakcióelegyet jéghűtés közben 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 20 °C alatti hőmérsékleten 10 ml-re pároljuk 60 be. Nagymennyiségű éter hozzáadása után a kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 0,64 g D-a-(N-fenil-formamidino)-benzil-penicillánsav-nátriumsót kapunk. A termék jodometriás kvantitatív elemzés szerint 66%-os 65 tisztaságú. 3