163351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, észterei és schiff-bázisai előállítására
7 163351 8 0,112 mól p-metoxibenzilalkohollal helyettesítve, a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 127—129°. 6. példa N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-p-metoxibenzilészter-szulfoxid a)N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav 300 g N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav terc-n-oktilamin sóját 1200 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 51,6 ml trifluorecetsav 135 ml metiléndikloriddal készült oldatát. A só feloldódik, és néhány perc alatt a szabad sav nagy négyzetes prizmákban kikristályosodik. A keveréket két óra hosszat hűtjük és kevertetjük. A kristályokat szűrőn elválasztjuk, és kétszer 160 ml metiléndikloriddal mossuk. Kitermelés 209,4 g (99%). b)N-SzaliciIidén-6-aminopenicillánsav-szulfoxid 11,4 g N-szalicilidén-6-aminopenicillánsavat (mintegy 10 g tiszta savat tartalmaz) 100 ml izobutilacetátban oldunk, és fél óra alatt hozzáadjuk 6,3 g m-klórperbenzoesav (85 % tisztaságú) 20 ml izobutilacetáttal készült oldatát. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, és utána (amikor a keményítő-jód próba negatív) a kivált finom tűkristályokat szűrőn elválasztjuk, és 10 ml izobutilacetáttal mosva körülbelül 7,66 g terméket kapunk. Metanolból átkristályosítva összetétele: a C15 H 16 N 2 0 5 S (336,37) képletre számított: C 53,55, H 4,79, N 8,33, S 9,53%; talált: C 53,66, H 4,72, N 8,37, S 9,69%. c)N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-p-metoxibenzilészter-szulfoxid 16,8 g N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-szulfoxidot molekulaszűrővel szárított 200 ml metiléndikloridban szüszpendálunk, majd 3—5°-ra hűtjük. 8,15 ml (100 mmól) piridint, és utána 12,5 ml (100 mmól) p-metoxibenzilalkoholt adunk hozzá. Víztiszta oldat keletkezik. Ezután fél óra alatt hozzácsepegtetjük 12,5 g (60 mmól) diciklohexilkarbodiimid 50 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 3— 5°-on tartjuk. A hozzáadás megkezdése után öt perc múlva a reakció megindulásának jeleként diciklohexilkarbamid kezd kiválni. A reakciót fél óra hosszat hidegen folytatjuk, majd fél óra hosszat szobahőmérsékleten és egy órá hosszat 35—40°-on tartva az átalakulás teljessé .válik. Miután a keveréket egy óra hosszat hidegen tartottuk, a melléktermékként keletkezett diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szüredéket 200 ml 3,5 pH-jú vízzel és utána 200 ml 7,5 pH-jú vízzel mossuk. Elválasztás után a metiléndikloridos oldatot 20 g vízimerites magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 35 ml vízmentes metiléndikloriddal mossuk. A szüredéket vákuumban 75 rril-re bepároljuk, derítjük, és 100 ml izopropilalkohollal keverjük. További bepárlással eltávolítjuk a visszamaradt metilénkloridot is. Miután szobahőmérsékleten egy óra hosszat és hidegen újabb .egy óra hosszat állni hagytuk, a termék kikristályosodik. A kristályokat szűrőn elválasztjuk, 25 ml izopropilalkohollal és 40 ml éterrel mossuk, és megszárítva 17,6 g terméket kapunk. Kitermelés 77 %. Olvadáspontja 127—129°. Összetétel: a C2 3H 24 N 2 0 6 S (456,52) képletre számított: C 60,51, H 5,30, N 6,14, S 7,02 %; :' talált*: C 60,68, H 5,31, N 6,06, S 7,04/%. 7. példa N-Szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav-metilészter 5 2,5 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxidot 15 ml toluolban szüszpendálunk, és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűtés után az oldatot 10 kloroformmal hígítjuk, és 7,2 pH-jú vizes oldattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat megszárítva és bepárolva olajos terméket kapunk. Ezt kovasavgélen preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk, és így a cím szerinti átrendeződött terméket kapjuk. Olva-15 dáspontja 167—169°. Kitermelés 42%. 8. példa N-Szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav-20 -metilészter 0,29 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxidot 10 ml dimetilformamidban oldunk, és 0,12 ml ecetsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 125°-os olajfürdőben 25 tartjuk, majd a dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk. Barna olaj marad vissza. A cím szerinti átrendeződött terméket kovasavgélen preparatv vékonyrétegkromatografálással különítjük el. Olvadáspontja 167—169°, Kitermelés 38 %. 30 9. példa N-Szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav-p^ -metoxibenzilészter 35 500 mg N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-p-metoxibenzilészter-szulfoxid 75 ml benzollal készült oldatához 100 mg (diklórmetíl)-foszforsavaspiridint, 0,1 ml szalicilaldehidet, és 0,1 ml piridint adunk. A keveréket 19 óra hosszat visszafolyatás közben enyhén melegít-40 jük, a kondenzátumot Linde 4A molekulaszűrőn szárítva. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot derítjük, és bepároljuk. A száraz maradékot meleg 95%-os etanolban szuszpendáljuk, szobahőmérsékletre hűtve a kristályokat szűrőn elválasztjuk, és 95%-os 45 etanollal mossuk. Kitermelés 220 mg (46%). Olvadáspontja 167°. Az anyalúgból hexán hozzáadása után további 10 mg terméket kaphatunk. A második anyalúgot bepárolva 300 mg szilárd maradékot kapunk, ez körülbelül 60 mg cím szerinti ter-50 méket tartalmaz. 10. példa N-Szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav 55 100 mg N-szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav-2,2,2-triklóretiíésztert 0°-on 2 ml 90%-os ecetsavban oldunk, majd 400 mg cinkport adunk hozzá, és a reakciót egy óra hosszat lezajlani hagyjuk. Ezután a cinket kiszűrve, és az ecetsavat elpárologtatva a 60 cím szerinti termék marad vissza. Olvadáspontja 197— 198°. 11. példa N-Szalicilidén-7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav 65 1 g N-szalicilidén-7-amiho-3-dezacetoxieefalosporán-4
