163351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, észterei és schiff-bázisai előállítására

5 163351 6 hidrolizálunk. A hidrolízis módja a védőcsoport természetétől és eltávolításának nehézségi fokától függ. Ezért amikor végtermékként szabad savat vagy sót kívánunk előállítani, akkor az észtercsoportot úgy választjuk, hogy könnyen eltávolítható legyen. Ha például trimetilszililésztert használunk, az híg vizes vagy alkoholos savoldattal, például híg sósavval vagy ecetsavval távolítható el; ha triklóretilésztert használunk, úgy a triklór-etilcsoport ecetsavban vagy dimetilformamidban cinkkel kezelve távolítható el; ha p-metoxibenzilésztert használunk, azt gyenge savval, például vízmentes trifluorecetsavval, hidrogénbromiddal ecetsavban vagy anizol és benzol elegyében kénsavval kezelve távolíthatjuk el. Az így keletkezett III általános képletű vegyületeket ismert módon acilezzük, hogy ismert gyógyhatású 3-dezacetoxicefalosporinokat kapjunk. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxid a)N-SzalicUidén-6-aminopenicillánsav 25,2 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav tercier oktilamin sóját 100 ml metilénkloridhoz adjuk, és 5°-ra hűtjük. Diszpergálódása után 50 mmól szalicilaldehidet, majd 25,7 mmól trifluorecetsavat adunk hozzá. A reakció folyamán a termék kikristályosodik. Kitermelés 78%. J b)N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter 25 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsavat 25 ml metanolban oldunk, és diazometán éterrel készített oldatát feleslegben hozzáadjuk. A keveréket 15 percig állni hagyjuk, majd bepárolva sárga olajat kapunk. Ezt híg hideg lúggal mosva 92% kitermeléssel kapjuk az N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilésztert. c) N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metiIészter-szulfoxid 27,2 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilésztert 360 ml száraz diklórmetánban oldunk. Ezután 27,2 mmól m-klórperbenzoesav 40 ml száraz diklórmetánnal készült oldatát lassan hozzáadjuk. A reakciót 45 percig hagyjuk végbemenni, majd a keveréket diklórmetánnal hígítjuk, és 7,2 pH-jú vizes oldattal mossuk. A szerves kivonatot szárítjuk, és szárazra bepárlás után körülbelül 78% kitermeléssel a kívánt (cím szerinti) szulfoxidot kapjuk. Egyszer átkristályosítva a termék olvadáspontja 146—149°. 2. példa N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-triklóretilészterszulfoxid a) N-Szalicilidén-6-aminopenicUlánsav-triklóretilészter 29,9 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsavat 150 ml diklórmetánban oldunk, és 165 mmól 2,2,2-triklór-etanolt, majd 29,9 mmól diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Ez utóbbi anyag gyorsan feloldódik, és diciklohexükarbamid válik ki. 90 percig tartó keverés után a karbamidot kiszűrjük, és diklórmetánnal mossuk. A leszűrt oldatot diklórmetánnal hígítjuk, és 3,5 pH-jú,majd utána 7,2 pH-jú hideg vízzel mossuk. Ezután a szerves réteget bepároljuk, és benzollal kezeljük. A szilárd anyagok eltávolítása után a benzolt vákuumban ledesztilláljuk; A keletkezett olajat kloroform és éter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti terméket 69%-os kitermeléssel 145—150° olvadásponttal kapjuk. 5 b) N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-triklóretilészter-szulfoxid A 2. példa c) szakasza szerint eljárva, de a metüésztert egyenértékű mennyiségű N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-triklóretilészterrel helyettesítve, N-szali-10 cilidén-6-aminopenicillánsav-triklóretilészter-szulfoxid keletkezik. Kitermelése 77%. Olvadáspontja 138—145°. 3. példa 15 N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter' -szulfoxid 22,5 mmól N-szalicilidén-6-aminopenicillánsav-szulfoxidot diklórmetánban és 112,5 mmól piridinben oldunk. A jól kevert oldathoz 112,5 mmól triklóretanolt 20 és 22,5 mmól diciklohexilkarbodiimidet adunk. A kicsapódott diciklohexilkarbamidot 90 perc után szűrőre visszük, a leszűrt oldatot gyenge savval, majd gyenge lúggal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolban oldva és a leszűrt oldatot be-25 párolva a cím szerinti terméket 75% kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 138—145°. 4. példa 30 N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxid a) 6-Aminopenicillánsav-szulfoxid 9,26 mmól 6-aminopenicillánsavat 100 ml vízben szuszpendálunk, és 5°-on hozzáadunk 9,26 ml n sósavat, majd 20 perc alatt 9,2 mmól m-klórperbenzoesav 35 100 ml dioxánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 5°-on keverjük. Ezután a vékonyrétegkromatografálás kovasavgélen azt mutatja, hogy az összes kiindulási anyag eltűnt, és új termék jelent meg. A dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a 40 m-klórbenzoesavat éterrel extraháljuk. A visszamaradt terméket a víz eltávolítására liofilizáljuk. b) 6-Aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxid 4 mmól 6-aminopenicillánsav-szulfoxidot 75 ml metanolban oldunk, és 5°-on hozzáadjuk 12 mmól diazo-45 metán 40 ml éterrel készített oldatát. A reakciókeveréket fél óra hosszat kevertetjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva a cím szerinti terméket kapjuk. c) N-Szalicilidén-6-aminopenicillánsav-metilészter-szulf-50 oxid 0,1 ml 6-aminopenicillánsav-metilészter-szulfoxid 200 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 0,11 mól szalicilaldehidet, majd 0,1 ml trimetilamint adunk. Miután a reakciókeveréket 4 óra hosszat kevertetjük, 55 nátriumhidrogénkarbonát 1%-os hideg, vizes oldatával, majd hideg vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való egy órai szárítás után az oldatot bepároljuk. A száraz maradék éterrel eldörzsölve porrá alakul. Olvadáspontja 146—149°. 60 5. példa N-Szalicilidén-6-aminopenicillán$av-p'metoxibenzilészter-szulfoxid 65 A 3. példa szerint eljárva, de a 2,2,2-triklónsümolt 3