163351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, észterei és schiff-bázisai előállítására

3 163351 4 bülső vegyületeiként előnyösek az I általános képletű vegyületek — ebben a képletben és a következőkben R adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot és R' 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent. Ezután az I általános képletű vegyületeket melegítve a II általános képletű új cefem-származékokat kapjuk. Az ismert 7-ADCA termékek előállítására a kapott II általános képletű vegyületeket hidrolizálva a III általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezek a III általános képletű vegyületek (az R' csoport eltávolítása előtt vagy után) bármely kívánt acilezőszerrel a kívánt 3-dezacetoxicefalosporin-származékká acilezhetők, vagy bármely ismert módszerrel a 3-helyzetben acetoximetil-, piridinmetil- vagy bármely más csoportot tartalmazó bármely kívánt cefalosporinszármazékká alakíthatók. Az I általános képletű vegyületek előállításának egyik módja a IV általános képletű vegyületek oxidálása — ebben a képletben és a következőkben R jelentése a fentiekkel azonos, R" hidrogénatomot, egy kationt vagy egy észterképző R' csoportot jelent, ahol R' jelentése a fentiekkel azonos —. Az oxidációt úgy hajthatjuk végre, hogy a IV általános képletű Schiff-bázist egyenértéksúlynyi oxidálószerrel, például egy szerves peroxisavval (ilyenek a m-klórperbenzoesav, perecetsav és perhangyasav), hidrogénperoxiddal, ózonnal, alkálifémperjodáttal (ilyen a nátriumperjodát) vagy jodobenzollal kezeljük. A reakciót előnyösen a reagáló Schiff-bázis iners szerves oldószerében, például metilénkloridban, benzolban, dimetoxietánban, dioxánban, izobutilalkoholban, metanolban, izopropanolban, etilacetátban vagy kloroformban hajtjuk végre. Egyes állandó Schiff-bázisoknál (például szalicilaldehiddel képzetteknél) kívánság esetén társoldószerként vizet használhatunk. A reakció előnyösen —10 és + 30 CC között megy végbe. Az alkalmas IV általános képletű vegyületek közé tartózik a 6-APA valamely Schiff-bázisa (vagy annak védett alakja). Ennek az eljárásnak alkalmazásakór az olyan aldehidekkel képződött Schiff-bázisok előnyösek, amelyek az oxidációs reakciót nem zavarják és nem gátolják. Ilyenek az RCHO általános képletű aldehidek, ahol R jelentése az előbbiekkel azonos. A IV általános képletű vegyületek szabad sav alakjukban, só alakjukban és észter alakjukban használhatók. Alkalmas sók például az alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, ammóniával és aminokkal, például alkilamihokkal, aralkilaminokkal, dialkilaminokkal, trialkilaminokkal, diaralkilaminokkal, alkiléndiaminokkal és ezek N-szubsztitüált származékaival, heterociklusos aminokkal és olyan egyéb aminokkal képzett sók, amelyek nem gátolják az oxidáló reakciót. Az alkalmas észterek közé tartoznak az alkanolökkal, cikloalkanolokkal, karbociklusos arilalkoholokkal, karbociklusos aralálkanolokkal, trimetilszianollal, alkanoilalkanólokkal, karbociklusos aroilalkanolokkal, cikloalkil-karbonilalkanölókkal, alkanoiloxialkanolokkal, karbociklusos äroiloxialkanolokkal, valamint a fent említett Vegyületek szubsztituált származékaival, például kevés szénatomos alkil- és alkoxi-, halogén- és nitroszármazékával képzett észterek. Ha a IV általános képletű vegyület kezdetben sav vagy só alakjában van jelén^ akkor észteralakká lehet átalakítani oly módon, hogy észterképző vegyület, például foszgén és diciklohexilkarbodiimid jelenlétében alkalmas alkohollal vagy egy alkil- vagy aralkilhalogeniddel (például benzilkloriddal) reagáltatjuk; vagy aktív alakká (ilyen pél-5 dául a vegyes anhidrid vagy a p-nitrofenilészter) alakítjuk, majd egy alkohollal reagáltatjuk; vagy a szabad savat diazoalkánokkal vagy araikánokkai (például diazometánnal vagy fenildiazometánnal) reagáltatjuk; vagy bármely más ismert észterképző módszerrel ala-10 kítjuk ki az észtert. Más módon az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 6-APA vegyület 1-oxidját vagy ennek V általános képletű védett alakját RCHO általános képletű aldehiddel ismert módon reagáltatjuk, 15 hogy megkapjuk az I általános képletű vegyületet (vagy ennek szabad sav vagy só alakját, ezt azután a fenti módszerek egyikével észterré alakíthatjuk). AzV általános képletű alkalmas vegyületek közé a 6-APA-l-oxid vegyületek és ezek olyan sói és észterei tartoznak, 20 amelyek a IV általános képletű vegyületek fent említett sóinak és észtereinek felelnek meg. Az alkalmas aldehidek között vannak a fent említett R csoportok bármelyikével képzett aldehidek. Ez az utóbbi eljárás azoknak az I általános képletű vegyületeknek az elő-25 állítására alkalmas, amelyek olyan aldehideket tartalmazó Schiff-bázisok, amelyeknek az oxidációt zavaró vagy oxidáló csoportjai vannak, és emiatt, ha az első eljárásban kiindulási anyagként ezeket használnánk, a kívánt 1-oxid kitermelése csökkenne. 30 A II általános képletű vegyületeket azután úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében, előnyösen iners szerves oldószerben oldva melegítjük. Alkalmas katalizátorok a savak, például szervetlen savak, mint a kénsav; szerves sa-35 vak, mint a szulfonsavak, ezek közül megemlítjük az alkánszulfonsavakat és a karbociklusos arilszulfonsavakat; és a karbonsavak, mint a halogénnel szubsztituált kevés szénatomos alkánsavak (például trifluorecetsav) és karbociklusos aromás savak (például ben-40 zoesav és ftálsav); a fenti savak bármelyikének anhidridje (például trifluorecetsavanhidrid, ecetsavanhidrid, benzoesavanhidrid, ftálsavanhidrid); ón(II)klorid és alumíniumklorid. Aminsó katalizátorok például a metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, diklórmetánfosz[45 forsav, naftalin-2-szulfonsav és trifluorecetsav piridinsói. Általában a nitrogénbázisok 4-nél nagyobb pKbjű, előnyösen 7-nél nagyobb pKb-jű foszforsavas és szulfonsavas sói alkalmazhatók. Különféle primer, szekunder és tercier mono- vagy polifunkciós nitrogén-50 bázisok, többek között kinolin, benzimidazol és szubsztituált analóg vegyületek; anilin és dimetilanilin is használhatók. Alkalmas oldószerek a toluol, dimetilformamid, diglim, xilol, dimetilacetamid, benzol, etiléndiklorid és 55 tetrametilkarbamid. Az átrendeződési reakciót előnyösen 70—145 °C-on hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületeket ezután a III általános képletű vegyületekké úgy alakíthatjuk át, hogy savak, például sósav, kénsav, hangyasav, oxálsav, 60 /3-tolüolszulfonsav, trifluorecetsav vagy ecetsav híg vizes oldata jelenlétében hidrolizáljuk. A hidrolízis elősegítésére aminakceptor, például anilin lehet jelen a reakciókeverékben. Észtercsoportot tartalmazó II általános képletű ve-65 gyületet a Schiff-bázis eltávolítása előtt, alatt vagy után 2