163351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, észterei és schiff-bázisai előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. X. 28. (SU—686) Amerikai Egyesült Áilamok-beli elsőbbségei: 1970. X. 28. (84 946) 1971. VII. 8. (160 935) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. IV. 30. 163351 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: DAVIS Douglas Harry vegyész, New York, New York BÖHME Ekkehard vegyész, Hightstown, New Jersey, DOLFINI Joseph Edward vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok E. R. SQUIBB AND SONS, INC. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, észterei és Schiff-bázisai előállítására í Ismeretes, hogy cefalosporinokat elő lehet állítani penicillin-1-oxidokból (lásd a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Bár ez az eljárás jól bevált, amikor a kívánt cefalosporin végtermék a kiindulási penicillinben jelenlevő acilcsoportot 5 tartalmazza, az a hátránya, hogy specifikus, és csak egyetlen cefalosporin terméket szolgáltat. Ezért, ha másféle cefalosporin-származékra van szükség, az eredetileg keletkezett cefalosporin acilcsoportját el kell távolítani, és a terméket a kívánt acilezőszerrel kell 10 ismét acilezni, hogy a kívánt cefalosporin termék keletkezzék. Ezenfelül az eljárás olyan penicillinek használatára korlátozódik, amelyek acilcsoportjai a cefalosporinok keletkezéséhez szükséges átrendeződés körülményei között állandók. Ezért a nem állandó acil- 15 csoportú cefalosporinok előállítására az állandó penicillinből keletkezett cefalosporin acilcsoportját a reakció végén el kell távolítani, és a kívánt nem állandó aeilcsoporttal kell helyettesíteni. Azt találtuk, hogy kiindulási vegyületként a 6-amino- 20 penicillánsav (6-APA) SchifF-bázisának (vagy iminjének) 1-oxidját használva, végtermékként 7-amino-3--dezacetoxicefalosporánsavat (7-ADCA) kapunk. Ezt a vegyületet azután a szükséges eefalosporánsav*származék kialakítására bármely kívánt acilezőszerrel aci- 25 lezni lehet. Ennél a módszernél a folyamat végén nincs szükség a meglevő acilcsoport eltávolítására, hogy újabb acilezéssel egy másik acilezett termék keletkezzék, tehát az ezzel járó hozamcsökkenés és költségnövekedés a lehető legkevesebbre korlátozódik. 30 Részletesebben kifejtve a találmány szerinti eljárás magában foglalja a védett karboxilcsoportot (előnyösen észter alakjában) tartalmazó 6-APA Schiff-bázis 1-oxidjának melegítését katalizátor jelenlétében, hogy a megfelelő 7-ADCA-származék Schiff-bázisa keletkezzék (ezek a találmány szerinti új vegyületek), a kapott 7-ADCA Schiff-bázis hidrolizálását az aldehidcsoport eltávolítására, és szükség esetén a karbonsav védőcsoportjának eltávolítására szolgáló hidrolizálást is, hogy végtermékként 7-ADCA-t kapjunk. Az aldehidcsoport és az észtercsoport eltávolításának sorrendje megfordítható, és ebben az esetben 7-ADCA Schiff-bázist kapunk, és ez 7-ADCA vegyületté hidrolizálható. A kiindulási vegyületekként használt 6-APA Schiff-bázis 1-oxidok szintén új vegyületek, és a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a 6-APA Schiff-bázist alkalmas oxidálószerrel kezeljük, vagy a 6-APA-1-oxidot (vagy ennek egy védett alakját) egy aldehiddel kezeljük. Amint fentebb megállapítottuk, a találmány szerinti eljárás lényege a 6-APA Schiff-bázis 1-oxidjának védett karboxilcsoportú származék alakjában való melegítése, hogy a penam-gyűrű cefem-gyűrűvé bővüljön. Az 1-oxidok (szulfoxidok) rendszerint oc-nak és /3-nak nevezett két izomer alakban fordulnak elő. A legtöbb oxidációban az izomerek keveréke keletkezik; az átrendeződési folyamatra mind az izomerek egyike, mind az izomerek keveréke alkalmas. Bár a 6-APA minden olyan Schiff-bázisa használható, amely a reakció körülményei között állandó, a találmány új köz-163351 1
