163349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-(rövidszénláncú)-alkil-3-aril-3,4- -dihidro-2H-1,4-benzotiazinok előállítására

163349 5 6 24,3 g (0,68 mól) 2-(p-klórbenzilidén)-4-(2-dimetilaminoetil)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 90 ml tetrahidrofuránban az 1. példában leírt módon 32 ml 3 n éteres metilmagnézium-bromid-oldattal reagáltatva 15 g oxálsavas sót kapunk. Olvadáspontja dimetilformamidból kikristályosítva 190—192°. Ezt a terméket átalakítjuk bázissá (narancssárga olaj), majd a cím szerinti hidrokloriddá. Olvadáspontja acetonitrilből kikristályosítva 192—194°. 6. példa 2-Acetil-4-( 3-dimetilaminopropil)-3,4-dihidro-3-fenil-2H-1,4-benzotiazin-hidroklorid 41,7 g 2-benzilidén-4-(3-dimetilaminopropil)-2H_ -l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 170 ml tetrahidrofurán" ban az 1. példában leírt módon 60 ml 3 n éteres metilmagnéziumbromid-oldattal reagáltatva 30 g oxálsavas sót kapunk. Olvadáspontja dimetilformamidból kikristályosítva 170—172°. Ezt a terméket 25 g bázissá alakítjuk át, majd a bázist átalakítjuk a cím szerinti hidrokloriddá. Olvadáspontja izopropilalkoholból kikristályosítva 178—180°. 7. példa 2-Acetil-3,4-dihidro- 4 -(3-morfolinopropiI) -3-fenil --2H-1,4-benzotiazin-hidroklorid Az 1. példában leírt módon eljárva, de a 2-benzilidén-4-(2 -dimetilaminoetil)-2H-1,4-benzotiazin-3 (4H)-ont 2-benzilidén-4-(3-morfolinorpropil)'2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-onnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A közbülső vegyületként keletkező oxálsavas só olvadáspontja dimetilformamidból kikristályosítva 183—185°. Az acetonítritből kikristályosított hidroklorid 174—176°-on olvad. 8. példa 2-Acetil-4-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidro-3-(2-piridil)-2H-l,4-benzotiazin-hidroklorid a) 2-(2-Piridilmetilén)-2H-l,4-benzotiazin -3(4H)-on 50,0 g (0,30 mól) l,4-benzotiazin-3-onnak, 50 ml 2-piridinkarboxaldehidnek és 300 ml dimetilformamidnak a keverékéhez keverés közben hozzáadunk 20 g nátriummetilátot. A hőmérséklet 60°-ra emelkedik. Amikor a reakciókeverék 40°-ra lehűlt, 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk (eközben a termék részben kikristályosodik), szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 liter jeges vízbe öntjük. Világosbarna csapadék válik ki. A keveréket éjjelen át hűtjük, a terméket szűrőre visszük és megszárítjuk. így 65,5 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 222— 227°. 100 ml dímetilformamid és 200 ml etanol elegyéből átkristályosítva 56,4 g halványsárga terméket kapunk. Olvadáspontja 230—242°. Egy dimetilformamidból átkristályosított minta 240—242° -on olvad. b) 4-[2-(Dimetilamino)-etil]-2-(2-piridilmetilén)-2H-l,4-benzotiazin- 3(4H)-on 56,4 g így kapott amidot 200 ml dimetilform-amidban szuszpendálunk, és részletekben hozzáadunk ll,0g (0,22mól) 50%-os nátriumhidridet. Hidrogén fejlődik, és a hőmérséklet 50°-ra emelkedik. Amikor a hőmérséklet 40°-ra csökkent, a keveréket 70°ra melegítjük, majd 25°-ra hűtjük, és hozzáadunk 100 ml 2,8 n toluolos 2-klóretil-dimetilamin-oldatot és 2 g nátriumjodidot. Az így kapott szuszpenziót 3 5 óra hosszat 100—105°-on tartjuk, 20°-ra hűtjük, és 2 liter hideg vízbe öntjük. A reakciókeveréket 600, majd 300 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, 30 ml tömény sósav és 300 ml víz elegyével extraháljuk, majd a vizes fázishoz részletekben 10 60 g káliumkarbonátot adunk. A felszabadított bázist 3 ízben 200 ml éter és 50 ml kloroform elegyével extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldatot bepárolva 66,8 g barna olaj marad vissza. Ezt 15 100 ml forró hexánnal digeráljuk, és lehűtve 49,1 g sárga terméket kapunk. Olvadáspontja 95—97°. c) 2-Acetil-4-(2-dímetilaminoetil)-3,4-dihidro-3(2-piridil)-2H-l,4-benzotiazinhidroklorid 20 12 g így kapott terméknek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 17 ml 3 n éteres metilmagnéziumbromid-oldatot, és az 1. példában leírt módon eljárva 14,2 g bázist kapunk. Ebből 11,1 g oxalát keletkezik etanolból kikristályosítva 25 170—172° olvadásponttal. Ezt a terméket átalakítjuk a szabad bázissá (hexánból kikristályosítva 87—89°-on olvad), majd a bázist a cím szerinti hidrokloriddá. Olvadáspontja acetonitrilből kikrístályosítva 173—175°. 30 r, 'ÍJ 9. példa 2- Acetil-4- (2-dimetilaminoetil) -3,4-dihidro-3- (3-pi-ridil)-2H-l,4-benzotiazin-hidroklorid 35 A 8. példában leírt módon eljárva, de az a) szakaszban a 2-piridinkarboxaldehidet 3-piridinkarboxaldehiddel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A közbülső termékként keletkező oxálsavas só metanolból kikristályosítva 189—191°-on 40 olvad. A hidroklorid olvadáspontja etanolból kíkristályosítva 208—210°. 10. példa 2-Acetil-4-(2- dimetilaminoetil) -3,4-dihidro-3-(4-pi-43 ridil)-2H-l,4-benzotiazin-hidroklorid A 8. példában leírt módon eljárva, de az a) szakaszban a 2-piridinkarboxaldehidet 4-piridinkarboxaldehiddel helyettesítve a cím szerinti vegyületet 50 kapjuk. A közbülső termékként kapott oxálsavas só etanolból kikristályosítva 170—172°-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja acetonitrilből kikristályosítva 189—191°. 55 UP

élda 4-(2-Dimetilaminoetil)-a-metil-3-fenil-2H-l,4-benzotiazin-2-metanol-hidroklorid 17,6 g az 1. példában kapott bázisnak 200 ml me-60 tanollal készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 5,2 g nátriumbórhidridet. A hőmérsékletet hideg vízfürdővel 40° alatt tartjuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, és az oldószert forgó bepárlóban el-65 távolítjuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a 3