163349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-(rövidszénláncú)-alkil-3-aril-3,4- -dihidro-2H-1,4-benzotiazinok előállítására
163349 7 terméket 3 ízben 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 2 ízben 25 ml hideg vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert elpárologtatva 16,6 g bázist kapunk. Az infravörös színképből kitűnik, hogy a karbonilcsoport teljesen redukálódott. A bázist 1 liter éterben oldjuk, és 1 egyenérték éteres hidrogénkloridot adunk hozzá. így 16,8 g krémszínű terméket kapunk. Olvadáspontja 100—105°. A terméket 50 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. Az anyag zöme gyorsan feloldódik, majd szemcsés szilárd anyagként elválik. Éjjelen át állni hagyjuk, a terméket szűrőn elválasztjuk, hideg acetonitrillel mossuk, majd éterrel mosva 12,7 g csaknem színtelen terméketkapunk. Olvadáspontja 195—197°. 12. példa 4- (2-Dimetilaminoetil) -3,4-dihidro-a,a -dimetil-3-fenil-2H-l ,4-benzotiazin-2-metanol-hidroklorid 12,5 g az 1. példában leírt módon készült szabad bázisnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 40 ml 3 n éteres metilmagnéziumbromid-oldatot, és visszafolyatás közben 7 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakciókeveréket 45 g ammóniumkloridnak 250 ml hideg vízzel készült oldatába öntjük. Ezután a terméket az 1. példában leírt módon feldolgozva 11,9 g oxálsavas sót kapunk. Olvadáspontja acetonitrilből kikristályosítva 227—229°. Ezt átalakítjuk 8,4 g szabad bázissá, majd a bázist átalakítjuk 7,9 g cím szerinti hidrokloriddá. Olvadáspontja kloroform és éter elegyéből kikristályosítva 107—110°. 13. példa 2-Acetil-6-klór-4- (3-dimetilaminopropil) -3,4-dihidro-3-fen U-2H-1,4-benzo tiazin-h idroklorid A 8. példában leírt módon eljárva, de az 1,4--benzotiazin-3-ont 6-klór-l,4-benzotiazin-3-ónnal helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk 197— 199° olvadásponttal izopropilalkoholból kikristályosítva. 14. példa 2-A cetil-3- (p-klórfenil) -4- (3-dimetilaminopropil) --3,4-dihidro-2H-l ,4-benzotiazin-hidroklorid 104 g (0,28 mól) 2-(p-klórbenzilídén)-4-(3-dimetilaminopropil)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 500 ml tetrahidrofuránban az 1. példa szerint 130 ml 3 n éteres metilmagnéziumbromid oldattal reagáltatva 66 g oxálsavas sót kapunk. Acetonitrilből kíkristályosítva 82—84°-on olvad. Ezt a terméket átalakítjuk az olajszerű bázissá, és azt a hidrokloridjává. Acetonitrilből kikristályosítva 187—189°-on olvad. 15. példa 2-Benzoil-4-( 2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidro- 3-fenil-1,4-benzotiazin-hidroklorid 20,0 g (0,06 mól) 2-benzilidén-4-(2-dimetilaminoetil)-l,4-benzotiazinnak 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 70:30 arányú bezoléter eleggyel készült 40 ml 2,3 n fenillitium oldatot, 8 majd a reakciót az 1. példában leírt módon folytatva 17,5 g oxálsavas sót kapunk. Olvadáspontja dimetilformamidból kikristályosítva 213—215°. Ezt az anyagot átalakítjuk az olajszerű bázissá, majd a 5 tisztított hidrokloriddá. Olvadáspontja etanolból kikristályosítva 213—215°. 16. példa 4- (3-Dimetilaminopropil) -3,4-dihidro-a.-metil-3-fenil-10 -2H-l,4-benzotiazin-2-metanol-hidroklorid és izomerjei 35,4 g a 6. példa szerint kapott szabad bázisnak 400 ml metanollal készült oldatához keverés közben 15 részletekben 10 g nátriumbórhidridet adunk a 34. példában leírt módon. Az így kapott 22,6 g krémszínű termék acetonitrillel való digerálás után 194— —197°-on olvad. Ebből a hidrokloridból 10 g-ot 500 ml acetonitrilből kikristályosítva 4,9 g színtelen 20 terméket kapunk (A izomer). Olvadáspontja 223— 225°. A 4,9 g A izomer elkülönítésével kapott szüredéket 200 ml-re koncentrálva 2,3 g B izomert kapunk. Olvadáspontja 194—196°. Ezt 30 ml acetonitrilből 25 átkristályosítva 204—206°-on olvadó 1,6 g színtelen termékhez jutunk. 17. példa 4- (3-Dimetilaminopropil) -3,4-dihidro-a-metil-3-fenil-30 -2H-l,4-benzotiazin-2-metanol-acetátészter-hidroklorid 4 g a 16. példában kapott terméknek (op. 194— —197°), 20 ml ecetsavanhidridnek és 4 ml piridinnek 35 a keverékét 15 percig visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük, és 200 ml étert hozzáadva gyantaszerű, megszilárduló terméket kapunk. Ennek menynyisége 4,2 g, olvadáspontja 177—180°. Izopropilalkoholból átkristályosítva a színtelen termék 190— 40 192<? -on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 4—amino -(rövidszénláncú)-alkil -3 -aril -3,4-dihidro-45 -2H-l,4-benzotiazinok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot, Y kénatomot, 50 R kevés szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, Z karbonil- vagy kevés szénatomos 1-hidroxialkilidéncsoportot, Ar adott esetben halogénatommal vagy kevés 55 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot, A 1—4 szénatomos alkiléncsoportot és B di-(kevés szénatomos)alkil-aminocsoportot vagy morfolinocsoportot jelent — 60 azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y, A, B és Ar a fenti jelentésűek — kevés szénatomos alkilmagnéziumbromiddal vagy fenillítiummal reagáltatunk, 65 majd az így kapott III általános képletű vegyületet 4
