163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 19 20 és az oldathoz 12 ml vizet és 2,5 ml 1 n sósavoldatot adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml metilénkloridban felvesszük. A szerves oldatot vízzel mossuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a metílénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 23,9 g oc-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l ,3-tiazint (treoizomer) kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a C. lépésben. B' lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarbonil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (eritro-izomer) 2,55 g oe-keto-/?-metilén-vajsav-benzilészter és 10 ml etanol elegyét —10 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 3,16 g, az 1. példa A. lépésében előállított hidrokloridot (4. generáció, eritro-izomer), majd 1,4 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos oldatot 20 ml vízzel mossuk, majd a mosófolyadékot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 ml 1 n sósavoldatot adunk, és megindítjuk a kristályosodást. 10 perc elteltével a kivált kristályokat leszűrjük, metanollal mossuk, és szárítjuk. 2,61 g a-metoxikarbonil-2-ftálímidometil-4--benziloxikarbonil-5-metil -2,3-dihidro- 6H-1,3-tiazint (eritro-izomer) kapunk. Az anyalúgok szárazra párlása után további 770 mg eritro-izomert különítünk el, így az összhozam 3,38 g. Analízis céljára a kapott terméket metilénkloridban oldjuk, és metanollal kicsapjuk. A sárga, kristályos, 138 °C-on olvadó termék kloroformban oldódik, metanolban, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C21 H 22 0 6 N 2 S képletre (M =466,52): Számított: C=61,80%; H=4,75%; N=6,01%; S=6,86%; Talált: C=61,5%; H=4,7%; N = 5,9%; S = 6,7%. C. lépés: a-karboxi-2-aminometil-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin 23,9 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazint (treo-eritro izomerelegy, a B. és B' lépésekben előállított termék) 250 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 50 ml metanolt és 30 ml 2 mólos metanolos hidrazinhidrát-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 15 percig 130 ml éterrel keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet aktív szénnel derítjük, a szenet 15 perc elteltével kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 15,9 g a-metoxikarbonil-2-aminometil-4-benzil-oxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro- 6H- 1,3-tiazint (treo-eritro izomerelegy) kapunk. A kapott 15,9 g terméket 25 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz 10 ml vizet adunk, lehűtjük, 125 ml 4 litiumhidroxid-oldattal elegyítjük, és 10 percig állni hagyjuk. Az elegyet tömény sósavoldattal pH=4 5 értékre savanyítjuk, és a dioxánt lepároljuk. A maradékhoz 80 ml étert és 10 ml vizet adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel, vízzel, majd ismét éterrel mossuk, és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. A csapadékot 99 ml 10 etanolban oldjuk keverés közben, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk, 8;5 g oe-karboxi-2--aminometü-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-1,3-tiazint kapunk. Az anyalúg betöményítésekor további 0,43 g terméket kapunk, így az 15 összhozam 8,93 g. Elemzés céljára a terméket 10 térfogatrész, 5% vizet tartalmazó etilacetátban oldjuk, az oldathoz kis fölöslegben trietilamint adunk, majd az elegyet ecetsavval pH=4 értékre savanyítjuk. A kivált ter-20 méket leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és szárítjuk. A krémszínű, kristályos, kb. 160°C-on bomlás közben olvadó termék vizes nátriumhidroxid-oldatban oldódik, etanolban rosszul oldódik, vízben és 25 éterben oldhatatlan. Elemzés C15 H 18 O 4 N 2 S.0,7 H 2 0 képletre (M = = 335,0): Számított: „ C=53,78%; H = 5,83%; N = 8,36%; S=9,57%; 3Ü Talált: C=53,7%; H = 5,6%; N = 8,5%; S=9,l%. A nujólban felvett infravörös spektrum sávjai: 1701 cm-1 (karbonil), 1611 cm" 1 . 35 Az etanolban felvett ultraibolya spektrum adatai: Maximum 283 nm-nél, Ej% cm = 106. D. lépés: DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzilészter 40 3,224 g oc-karboxi-2-aminometil-4-benziloxikarbonil-5-metil-23-dihidro-6H-l,3-tiazin 20 ml kloroformmal készített szuszpenziójához +3°C-on 5,6 ml trietilamin 15 ml kloroformmal készített oldatát, majd 4,2 g tritilkloríd 20 ml kloroformmal 45 készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át + 6 °C-on keverjük. A szerves fázist 50 ml víz és 16 ml 1 n sósavoldat elegyével, majd 30 ml vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet 50 szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml izopropíléter és 40 ml metanol elegyében oldjuk, az oldathoz 4 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 16 ml vizet adunk, az elegyet kevertetjük, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist izopropiléterrel 55 extraháljuk. A vizes-metanolos fázisból a metanolt lepároljuk, és a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 2,06 g a-karboxi-2-tritilaminometil-4-benzüoxikarbonil-5-metil-2,3- dihidro»6H-1,3-tia-60 zint kapunk. 1,68 g nyers savat 168 ml nitrometánban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 0,66 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig kevertetjük. Az elegyhez 1,5 ml piridint adunk, és éjsza-65 kán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 10
