163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 21 22 szűrjük, és a szűrletet vákuumban, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml éterben felvesszük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként metilénkloridot használunk), majd a ka- 5 pott anyagot metanolból átkristályosítjuk. 151 mg cisz-izomert, 167 mg cisz-transz-izomerelegyet és 77 mg transz-izomert kapunk. A cisz-DL-7-tritilamino-dezacetoxí-cefalosporánsav-benzilészter 184°C-on olvadó színtelen, kris- io tályos termék, amely kloroformban oldódik, metanolban, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. A transz-izomer 200 °C-on olvad. A cisz-izomer elemzési adatai (C34 H 30 O 3 N 2 S = =546,69): 15 Számított: C=74,71%; H = 5,53%; N = 5,13%; S = 5,85%; Talált: C=74,5%; H=5,5%; N=5,0%; S=5,4%. Etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: 20 Cisz-izomer: Inflexió kb. 227 nm-nél, Inflexió kb. 259 nm-nél, Maximum 262 nm-nél, Inflexió kb. 267 nm-nél, Transz-izomer: Inflexió kb. 228 nm-nél, Inflexió kb. 256 nm-nél, •,1% Er cm=296; EJ%cm = lll; EÍ% cm = lll: EÍ% cm=106; El% cm=293; El% cm = 126. 4. példa DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilészter (cisz-izomer) 25 30 35 0,5 g DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilészter (cisz-izomer) 5 ml kloroformmal készített oldatán szobahőmérsékleten 3 percig sósavgázt bocsátunk át. A kloroformot vákuumban le- 40 pároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. 0,280 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilészter-hidrokloridot (cisz-izomer) kapunk. A fenti lépésben kapott hidrokloridot 0,5 ml metanol és 1,5 ml víz elegyében oldjuk, az oldatot 45 szűrjük, a szilárd anyagot kevés metanollal mossuk, majd az oldatot 6 csepp trietilamin hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,222 g DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butil- 50 észtert (cisz-izomer) kapunk. A színtelen, kristályos, 160°C-on olvadó termék kloroformban oldódik, metanolban rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C12 H 18 0 3 N 2 S képletre (M=270,34): Számított: 55 €=53,22%: H=6,71%; N = 10,37%; S = ll,86%; Talált: C=53,l%; H=6,8%; N = 107,%; S = 12,0%. A kloroformban felvett infravörös spektrum sáv-I I 60 jai: 3401 cm"1 (NH 2 ), 3333 cm" 1 (NH 2 ), 1775 cm" 1 (ß-laktam), 1718 cm-1 (konjugált észter), 1640 és 1625 cm-1 (C = C, NH-deformáció). 65 Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum 219 nm- nél, Ei cm = 137; Inflexió kb. 261 nm-nél, EÍ% cm = 220; Maximum 271 nm-nél, EJ% cm=234, e = 6300. 5. példa DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-etilészter A cisz- és transz-DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-etilésztert a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként cisz- és transz-DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-etilésztert használunk. 6. példa DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzilészter A cisz- és transz-DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzílésztert a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. Kiindulási anyagként cisz- és transz-DL-7 -tritilamino-dezacetoxi -cefalosporánsav-benzilésztert használunk. 7. példa L-( + ) -7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilészter (cisz-izomer) 4,39 g D-(—)-borkősav 45 ml metanollal készített oldatához 7,2 g DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilésztert (cisz-izomer) adunk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 20°C-on néhány percig állni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, és szárítjuk. A fenti lépésben kapott tartarátot 46 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 3,3 ml trietilamint adunk, és az elegyet 5 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet vízbe öntjük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 2,73 g L-(+)-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilésztert (cisz-izomer) kapunk; o. p.: 126°C, (a)!°= + 100 + 3° (c=0,5%, kloroformban). A D-(—)-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilésztert (cisz-izomer) az L-(+)-7-amino-dezacetoxi-cefal osporán sav-terc-butilészter-tartarát metanolos anyalúgjából kiindulva különítjük el. A termék 126°C-on olvad. (a)|°= -100 + 3° (c = =0,5%, kloroformban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (XI) általános képletű DL-7-R-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására tiszta cisz- és transz-izomerek vagy cisz-transz-izomerelegyek formájában — ahol R jelentése hidrogénatom vagy tritil-csoport, Rx jelentése adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport—, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű enamint — ahol R2 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-cso-11
