163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 17 18 E. lépés: a-Karboxi-2-tritilaminometíl-4-etoxi-karbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-dietilaminsó (treo-izomer) 2,6 g a-karboxi-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (treo-izomer) és 20 ml kloroform — 3 °C-os elegyéhez 12,5 ml kloroformos trietilaminoldatot (az oldat 20 ml kloroformban 5,6 ml trietilamint tartalmaz), majd 4,2 g tritilklorid 20 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A beadagolás alatt az elegy belső hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. 55 perc elteltével a szerves fázist 50:12 arányú víz—1 n sósavoldat eleggyel, majd vízzel mossuk, a vizes fázisokat metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szilárd anyagot metilénkloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml éterben felvesszük, az elegyhez hűtés közben 0,8 ml dietilamint adunk, és megindítjuk a kristályosodást. 10 perc elteltével a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. 2,715 g a-karboxi-2-tritilaminometil-4--etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-díetilaminsót kapunk. A termék tiszta treo-izomer. A színtelen, kristályos, 150 °C-on bomlás közben olvadó termék kloroformban oldódik, metanolban rosszul oldódik, vízben és éterben oldhatatlan. Elemzés C33 H 41 0 4 N 3 S képletre (M=575,78): Számított: C=68,85%; H=7,18%; N=7,30%; S = 5,55%; Talált: C=67,6%; H=7,l%; N=7,l%; S=5,2%. A termék kloroformban felvett infravörös spekrumában 3292, 1722, 1696, 1634 és 1601 cm-'-nél jelennek meg sávok. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Inflexió kb. 230 nm-nél, EÍ% cm = 205; Maximum 288 nm-nél, E\% cm=50. F. lépés: DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-etilészter (cisz- és transz-izomer) 2,3 g a-karboxi-2-tritilaminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-dietilaminsót (treo-izomer) 40 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 20 ml 0,5 n sósavoldatot adunk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. A kapott oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml nitrometánban oldjuk, lehűtjük, 0,88 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. Az elegyhez 2 ml píridint adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 térfogatrész metanolban felvesszük, a metanol felét lepároljuk, és a koncentrátumhoz 2 ml étert adunk. Az elegyet 1 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, 15% étert tartalmazó metanollal mossuk, és szárítjuk. 0,7 g DL-7-tritilamino-dezacetoxícefalosporánsav-etilésztert (cisz-izomer) kapunk. A színtelen, kristályos 184 °C-on olvadó termék kloroformban oldódik, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. 5 Az anyalúgok bepárlásával, és a maradék szilikagéles kromatografálásával (eluálószer: 5 % étert tartalmazó metanol), és az így kapott termék metanolos átkristályosításával 120 mg transz-izomert kapunk, o. p.: 174 °C. 10 A cisz-izomer elemzési adatai (C29 H 28 0 3 N 2 S = =484,53): Számított: C = 71,88%; H = 5,83%; N = 5,78%; S = 6,60%; 15 Talált: C=71,5%; H=5,7%; N=5,7%; S = 6,8%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Cisz-izomer: 20 Inflexió kb. 227 nm-nél, Er°cm = 340; Maximum260 nm-nél, Ei°cm = 130, £ = 6300; Transz-izomer: Inflexió kb. 226 nm-nél, El" cm = 340; 25 Maximum 263—264 nm-nél, EJ% cm=132, e = 6400. 3. példa DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-ben-30 zilészter A. lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarbonil-4-hidroxi-5-metil-l,3-tiazán (treoizomer) 35 21,9 g a-keto-/i-metilén-vajsav-benzilésztert (a J. Chem. Soc. 1964 791. oldalán leírt eljárással kapott termék) —1 °C-ra hűtünk, 31,6 g, az 1. példa A. lépésében előállított hidrokloridot (első és második generáció elegye), majd 14 ml trietilamint adunk hoz-40 zá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. 33 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarboníl-4-hidroxi-5-metil-l,3--tiazánt (treo-izomer) kapunk, amelyet közvetlenül 45 felhasználunk a következő lépésben. Analitikai célokra a termék mintáját metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítjuk. A sárga, kristályos, 180°C-on olvadó termék kloroformban oldódik, éterben és metanolban rosz-50 szül oldódik, vízben oldhatatlan. Az anyalúgokat szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, és az elegyhez 1 n sósavoldatot adunk. 1,8 g eritro-izomert kapunk. Elemzés C24 H 24 0 7 N 2 S képletre (M =484,53): 55 Számított: C=59,50%; H=4,99%; N=5,78%; S = 6,61%; Talált: C = 58,9%; H = 4,9% N = 5,8%; S = 6,4%. 60 B. lépés: a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-1,3-tiazin (treo-izomer) 24,2 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-benziloxikarbonil-4-hidroxi-5-metil-1,3-tiazánt (treo-65 izomer) keverés közben 120 ml dioxánban oldunk, 9
