163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 15 4,04 g oc-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihídro-6H-l,3-tiazin (treo-izomer, a B. lépésben előállított termék), 52 ml kloroform, 10 ml metanol és 6 ml 10 vegyes %-os metanolos hidrazinhidrát-oldat elegyét nitrogénatmoszférában keverés és vísszafolyatás közben forraljuk egy éjszakán át. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és az egyesített szerves oldatokat szárazra pároljuk. A maradékhoz 5 ml vizet, majd 10,5 ml 1 n sósavoldatot adunk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és a vizes oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz 3 ml etanolt és 10 ml étert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, 80:20 arányú éter-etanol eleggyel, majd éterrel mossuk. 1,28 g ce-metoxikarbonil-2--aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-hidrokloridot (treo-izomer) kapunk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, és a maradékot etanollal és éterrel kezeljük. További 290 mg treo-izomert kapunk, így az összhozam 1,57 g. A színtelen, kristályos, 170 °C-on olvadó termék vízben és etanolban oldódik, éterben rosszul oldódik. Elemzés CU H 19 0 4 N 2 SC1 képletre (M=310,8): Számított: C=42,51%; H = 6,16%; N = 9,02%; S = 10,30%; Talált: C=42,6%; H = 6,3%; N = 8,8%; S = 10,0%; Cl = ll,4%. A nujolban felvett infravörös spektrum sávjai: 1752 cm-1 (karbonil), 1681 cnr 1 (konjugált észter), I I 1637cm-1(C=C). I I Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Inflexió kb. 226 nm-nél, Ef° cm = 90; Maximum 277 nm-nél, E}% cm = 109, s = 3400. C lépés: oc-Metoxikarbonil-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l ,3-tiazin-oxalát (eritro-izömer) 6,07 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (eritro-izomer, a B' lépésben előállított termék), 79 1 k oroform, 15 ml metanol és 9 ml 10 vegyes %-os iw tanolos hidrazinhidrát-oldat elegyét éjszakán á nitrogénatmoszférában keverés és vísszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml etílacetáttal eldörzsöljük, szűrjük, és a csapadékot etílacetáttal mossuk. A szűrletet aktív szénnel derítjük, szűrjük, a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk, és a szűrlethez 1,85 g oxálsavat (2 mól kristályvizet tartalmazó anyag) adunk. A kristályosodást megindítjuk. Az elegyet 15 percig nitrogénatmoszférában kevertetjük, majd a csapadékot leszűrjük, etílacetáttal mossuk, és szárítjuk. 4,74 g a-metoxikarbonil-2-aminometil-4--etoxikarbonil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-oxalátot (eritro-izomer) kapunk; o. p.: 140°C. Elemzés C18 H 20 O 8 N 2 S képletre (M = 364,38): Számított: C=42,86%; N=5,53%; N=7,69%; S = 8,78%; 16 Talált: C=42,0%; N = 5,5%; N = 7,9%; S = 8,8%. A nujolban felvett infravörös spektrum sávjai: 1735 cm"1 (karbonil). 5 Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum 280 nm-nél, E{% cm = 86. D. lépés: cc-karboxi-2-aminometil-4-etoxikarbo-10 nil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin 20,2 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (eritro-treo izomerelegy, a B' lépésben előállított termék), 260 ml kloroform, 50 ml metanol és 30 ml 15 10 vegyes %-os metanolos hidrazinhidrát-oldat elegyét éjszakán át nitrogénatmoszférában keverés és vísszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk, majd az egyesített szűrleteket szárazra pá-20 roljuk. A maradékot 150 ml éterben felvesszük, az elegyet 15 percig kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket aktív szénnel kezeljük, és az aktív szenet 10 perces keverés után kiszűrjük. A szilárd anyagot éterrel 25 mossuk. Az éteres oldatot szárazra pároljuk. 14 g a-metoxikarbonil-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3 dihidro-6H-l,3-tiazint kapunk (treoeritro izomerelegy). A kapott 14 g nyers termék, 25 ml etanol és 25 ml 30 víz elegyéhez hűtés közben 11,25 ml 4 n litiumhidroxíd-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 4 ml tömény sósavoldatot adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kristályosodást megindítjuk, és az elegyet 30 35 percig nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az elegyhez 150 ml 50:50 arányú éter-tetrahidrofurán elegyet adunk, 10 percig állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, és szárítjuk. 7 g a-karboxi-2-aminometil-4-etoxi-40 karbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazínt kapunk. A termék tiszta treo-izomer. A krémszínű, kristályos, 160°C-on bomlás közben olvadó termék etanolban oldódik, vízben és acetonban rosszul oldódik, éterben oldhatatlan. 45 Elemzés: C10 H 16 O 4 N 2 S 1/2 H 2 0 képletre (M = =269,32): Számított: C=44,60%; H=6,37%; N=10,40%; S = 10,90%; Talált: 50 C=44,4%; H = 6,4%; N=10,l%; S = ll,2%. A nujolban felvett infravörös spektrum adatai: Sávok 3478, 3287, 1727, 1675, 1637 és 1595 cm-1-nél. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum adatai: 55 Maximum 280—281 nm-nél, El°/o cm = 126. Ha a fenti eljárásban a-metoxikarbonil-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-díhidro-6H-1,3-60 -tiazin-hidrokloridból (treo-izomer, a C. lépésben kapott termék), illetve a C lépésben kapott oxalátból (eritro-izomer) indulunk ki, a litiumhidrides reakció után treo-, illetve eritro- a-karboxi-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-díhidro-6H-1,3-65 -tiazint kapunk. 8
