163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 13 Talált: C = 72,3%; H = 6,3%; N = 5,5%; S = 5,9%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Inflexió kb. 225 nm-nél, Ef cm=329; Maximum 265 nm-nél, Ef cm = 117, s=6000. 2. példa DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-etilészter (cisz- és transz-izomer) A. lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--etoxikarbonil-4-hidroxi-5-metil-l ,3-tiazán (treo-izomer) 10 ml —15 °C-os etanolhoz 1,65 ml a-keto-ß-metilén-vajsav-etilésztert (a J. Chem. Soc. 1964, 766. oldalon leírt módon előállított termék) és 3,16 g 2-ftálimido-3-arnino-3-merkapto -propionsav- metilészter-hidrokloridot (az 1. példa A. lépésében előállított első generáció, treo-izomer) adunk, majd az elegyhez 1,3 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig állni hagyjuk. Az elegyhez a benne oldhatatlan anyagok feloldásához szükséges mennyiségű metilénkloridot adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, és a mosófolyadékot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szilárd anyagot metilénkloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml etanolban felvesszük, a kristálykiválást megindítjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,9 g így kapott csapadékot 6 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot szűrjük, a csapadékot metilénkloriddal mossuk, majd a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 5 ml etanolt adunk, és megindítjuk a kristálykiválást. A csapadékot leszűrjük, etanollal majd éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,64 g ce-metoxikarbonil-2-ftálimidometíl-4-etoxikarbonil-4-hidroxi-5-metil-l,3-tiazánt (treo-izomer) kapunk. A színtelen, kristályos 152 °C-on olvadó termék kloroformban és metilénkloridban oldódik, etanolban rosszul oldódik, vízben és éterben oldhatatlan. Elemzés C19 H 22 0 7 N 2 S képletre (M=422,47): Számított: C = 54,02%; H = 5,25%; N = 6,63%; S = 7,58%; Talált: C = 53,8%; H = 5,2%; N=6,5%; S=7,8%. A kloroformban felvett infravörös spektrum sáv-I I jai: 3298 car 1 (NH), 3531 cm" 1 (OH), 1742, 1725 és 1779 cm-1 (C=0), 1615 cm -1 (aromás rendszer). B. lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (treo-izomer) 422 mg a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-4-hidroxi-5-metil-1,3-tiazánt (treo-izomer) 90°C-on 1,5 ml etanollal, 0,5 ml metilénkloriddal és egy csepp 1 n sósavoldattal elegyítünk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni 14 hagyjuk. A metilénkloridot lepároljuk, a csapadékot leszűrjük, 75 °C-os etanollal mossuk, és szárítjuk. 176 mg oí-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxi-karbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazint (treo-S -izomer) kapunk. Az anyalúgot éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 75 °C-os etanollal és petroléterrel mossuk, és szárítjuk. További 103 mg treo-izomert kapunk, így az összhozam 279 mg. 10 A sárga, kristályos 120°C-on olvadó termék klórozott szerves oldószerekben oldódik, etanolban rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C19 H 20 O 6 N 2 S képletre (M= 404,45): Számított : 15 C = 56,43%; H = 4,99%; N=6,93%; S = 7,91%; Talált * C = 56,6%; H = 5,2%; N = 6,9%; S = 7,7%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum adatai: Maximum 219—220 nm-nél, Ef cm = 1050; 20 Inflexió kb. 239—240 nm-nél, Ef cm=296; Maximum 290 nm-nél, Ef cm = 125. B' lépés: <x-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin 25 (eritro-izomer) 33 ml —15 °C-os etanolhoz nitrogénatmoszférában, keverés közben 5,5 ml a-keto-jS-metilén-vajsav-etilésztert, 10,5 g, az 1. példa A. lépésében előállított hidrokloridot (negyedik generáció, eritro-izo-30 mer), majd 4,6 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet 27 °C-ra melegítjük, 2 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, 30 percig állni hagyjuk, majd szűrjük. A csapadékot — 50 °C-os etanollal, majd petroléterrel mossuk, és szárítjuk. 11,2 g nyers terméket ka-35 punk. Az anyalúgot éjszakán át állni hagyjuk. További 3,9 g terméket kapunk. A két generációt egyesítjük, 25 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 120 ml etanolt adunk, és a metilénkloridot lepároljuk. A csapadékot kiszűrjük, etanollal, majd petrol-40 éterrel mossuk. 8,95 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (eritro-izomer) kapunk; o. p.: 160 °C. A kloroformban felvett infravörös spektrum sávjai: 1779 és 1722 cm"-1 (karboníl), 1746 cm"1 45 | | I (N—C—COOR), 3413 cm"1 (NH). Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: 10/ Maximum219 nm-nél, El cm = 1120, 6=45 500; 50 Inflexió kb. 239—240 nm-nél, E? cm=292; Maximum 291 nm-nél, Ef cm = 141, £=5700; Inflexió kb. 299 nm-nél, Ef cm=125. 55 Ha a fenti eljárásban 31,7 g, az 1. példa A. lépésében előállított hidrokloridból (treo-eritro izomerelegy) indulunk ki, 27,3 g oc-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-60 -1,3-tiazint (treo-eritro izomerelegy) kapunk; o. p.: 100 °C. C. lépés: a-Metoxikarbonil-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-hidro-65 klorid (treo-izomer) 7
