163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 11 12 Számított: C=48,46%; H = 7,12%; N=9,42%; S = 10,78%; Talált: C=48,4%; H=6,9%; N=9,4%; S = 10,4%. A nujólban felvett infravörös spektrum sávjai: Treo-izomer: 1727 cm"" 1 (észter-karbonil); Eritro-izomer: 1718 és 1689 cm-1 (karbonil). Etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Treo-izomer: Maximum 280nm-nél, EÍ% cm = = 103; Eritro-izomer: Maximum 282 nm-nél, E\% cm = D. lépés: a-Karboxi-2-trítilaminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin, treo-izomer 6,62 g a-karboxi-2-aminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin (treo --izomer) és 46 ml kloroform elegyéhez —4 °C-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 10,4 g tritilklorid 30 ml kloroformmal készített oldatát és 30 ml 2 mólos kloroformos trietilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át jégfürdőn tartjuk, majd keverés közben 20 C°-ra melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 110 ml éter és 45 ml víz elegyében felvesszük, az elegyet kevertetjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. Az éteres fázist 45 ml vízzel és 22 ml n sósavoldattal mossuk keverés közben, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 23 ml éterrel eldörzsöljük, majd 23 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 20 percig kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, 1:1 arányú metanol-éter eleggyel majd éterrel mossuk, és szárítjuk. 7,38 g a-karboxí-2-tritilaminometil-4--terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-díhidro-6H-l,3-tiazint (treo-izomer) kapunk. Az anyalúgot kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumhoz 90 ml izopropilétert, majd 1,8 ml 4 n lítiumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet kevertetjük, 9 ml vizet adunk hozzá, és ismét kevertetjük. Az elegyet dekantáljuk, ecetsavval pH = =4-re megsavanyítjuk, majd 18 ml metanol és 9 ml víz elegyével, és vízzel extraháljuk. A vizes-metanolos oldatot ecetsavval pH=4-re megsavanyítjuk, a metanolt lepároljuk, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A csapadékot 5 ml metanollal eldörzsöljük, szűrjük, metanollal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. További 860 mg treo-izomert kapunk, így az összhozam 8,24 g. A színtelen, kristályos, 210—220°C-on bomlás közben olvadó termék kloroformban oldódik, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C31 H 34 0 4 N 2 S képletre (M=530,70): Számított: C=70,15%; H=6,45%; N=5,28%; S=6,05%; Talált: C = 69,9%; H = 6,6%; N = 5,5%; S = 6,3%. A nuj ólban felvett infravörös spektrum sávjai: 1703 és 1690 cm-1 (konjugált észter és sav), 1643 cm-1 (C=C), aromás sávrendszer. Etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Inflexió kb. 277 nm-nél, Eí7 ° cm=274; Inflexió kb. 255 nm-nél, EÍ% cm= 53; Maximum 263 nm-nél, EÍ% cm = 53; Maximum 272 nm-nél, EÍ% cm= 54; Maximum 285 nm-nél, Efcm= 57. D' lépés: Az eritro-izomer tritilezése és átalakítása treo-izomerré 10 5,22 g eritro-izomert (a C. lépésben kapott termék) 36 ml kloroformban szuszpendálunk, a szuszpenziót —5 °C-ra hűtjük, és 8,1 g tritilklorid 24 ml kloroformmal készített oldatát, majd 23,4 ml 2 mólos kloroformos trietilamin-oldatot adunk hozzá. 15 A reakcióelegyet 3 órán át jégfürdőn, majd 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz elegyében felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázishoz 10 ml vizet és 20 ml n sósav-20 oldatot adunk, összekeverjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropiléter és 20 ml metanol elegyében old-25 juk, az oldathoz 4,5 ml 4 n litiumhidroxid-oldatot adunk, az elegyet kevertetjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes-metanolos fázist ecetsavval megsavanyítjuk. Az éteres fázist metanollal és vízzel extraháljuk. 30 A vizes-metanolos fázist megsavanyítjuk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml éter és 2 ml metanol ele-35 gyével eldörzsöljük, szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,28 g treó-izomert kapunk, amely azonos a D. lépésben előállított termékkel. E. lépés: DL-tritilamino-dezacetoxi-cefalospo-40 ránsav-terc-butilészter (cisz-izomer) 7,44 g a-karboxí-2-tritilaminometil-4-terc-butoxi-karbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l ,3-tiazint (treo-izomer) nitrogénatmoszférában 700 ml nitrometánban szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük, 3,36 g 45 diciklohexilkarbodiimid 20 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 15 percig nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az elegyhez 14 ml piridint adunk, éjszakán át nitrogénatmoszférában, majd 1 órán át 25 °C-on kevertetjük. A csa-50 padékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 1:1 arányú metilénklorid-éter elegyben felvesszük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 23 ml éterrel elkeverjük, és az elegyhez 23 ml 55 izopropilétert adunk. Az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, izopropiléterrel mossuk és szárítjuk. 5,34 g DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilésztert (cisz-izomer) kapunk. A színtelen kristályos termék 204 °C-on olvad. A 60 termék kloroformban oldódik, éterben és metanolban rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C31 H 32 0 3 N 2 S képletre (M = 512,7): Számított: 65 C=72,62%; H=6,29%; N=5,46%; S=6,25%; 6
