163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 10 Számított: C=45,49%; H=41,3%; N=8,85%; S = 10,13%; Cl = ll,20%; Talált: C=45,2%; H=4,l%; N = 8,7%; S = 10,2%; Cl = 11,3%. A nujolban felvett infravörös spektrum sávjai: 1782 és 1718 cm" 1 (karbonil), 1748 cm" 1 I (=N—C—CO—OR), aromás sávok. B. lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--terc-butoxikarbonil-5-metil -2,3- dihidro - 6H -1,3 -tiazin, treo-izomer 32,8 g a-keto-/?-metilén-vajsav-terc-butilészter (az A. példában leírt módon kapott termék), 100 ml dioxán és 43 g, az 1. példa. A. lépésében kapott hidroklorid-só elegyéhez nitrogénatmoszférában, + 10°C-on keverés közben 18,9 ml trietilamin 100 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A beadagolás közben a belső hőmérsékletét 13°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 23 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 100 ml étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 135 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 13 ml vizet és 12 ml n sósavoldatot adunk, megindítjuk a kristályosodást, és az elegyet 1 órán át nitrogénatmoszférában kevertetjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, — 40°C-os etanollal, majd petroléterrel mossuk, és szárítjuk.27,4 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-tercbutoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazint (treo-izomer) kapunk. Az anyalúg bepárlásakor újabb 2,5 g terméket kapunk; így összesen 29,9 g treo-izomert állítunk elő. A sárga, kristályos, 138 °C-on olvadó termék kloroformban oldódik, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C21 H 24 0 6 N 2 S képletre (M=432,5): Számított: C = 58,33%; 14 = 5,59%; N = 6,48%; S=7,40%; Talált: C = 58,5%; H = 5,4%; N = 6,4%; S=7,6%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum 219 nm-nél, E}% cm=946, 8=41 500; Inflexió kb. 231 nm-nél, E!% cm = 459; Inflexió kb. 239 nm-nél, Ef° cm = 274; Maximum 290 nm-nél, El% cm = 117, e = 5050. B' lépés: a-Metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4--terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin, eritro-izomer 2,55 g j8-keto-a-metilén-vajsav-terc~butilésztert (az A. példában leírt módon kapott termék), és 3,96 g, az 1. példa A. lépésében kapott hidrokloridot (negyedik generáció) 12 ml etanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C és —10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 1,75 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten tartjuk, a kristályosodást megindítjuk, az elegyet 30 percig kristályosodni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, etanollal és petroléterrel mcssuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A maradékot szilikagélen bocsátjuk át. 1,9 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazint (eritro-izomer) kapunk. A halványsárga, kristályos, 138 °C-on olvadó ter-5 mék kloroformban oldódik, etanolban és éterben rosszul oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés C21 H 24 0 6 N 2 S képletre (M =432,5): Számított: C = 58,33%; H = 5,59%; N=6,48%; S=7,40%; 10 Talált: C = 58,2%; H = 5,5%; N = 6,5%; S=7,4%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum219 nm-nél, E!% cm = 1042; 15 Inflexió kb. 231—232 nm-nél, EÍ% cm = 392; Maximum 239 nm-nél, Maximum 291 nm-nél, 6 = 5200; 20 Inflexió kb. 301 nm-nél, E!% cm = 270; EÍ% cm=120, Ei% cm=100. C. lépés: a-Karboxi-2-aminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin, treo- és eritro-izomerek 25 28 g a-metoxikarbonil-2-ftálimidometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-1,3-tiazin (treo-izomer), 340 ml kloroform, 65 ml metanol és 39 ml 10 vegyes %-os metanolos hidrazinhidrát-oldat elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forral-30 j uk; a forralást nitrogénatmoszférában, keverés közben végezzük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 130 ml éterben felvesszük, az elegyet 10 percig nitrogénat-35 moszférában kevertetjük, szűrjük, a szűrőlepényt éterrel mossuk, és a szűrlethez aktív szenet adunk. A szuszpenziót 5 percig nitrogénatmoszférában kevertetjük, majd szűrjük, a szűrőlepényt éterrel mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. 40 A maradékot 33 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz 16 ml vizet adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 0°C és +2°C közötti hőmérsékleten 62,5 ml n lítiumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig nitrogénatmoszférában kevertetjük, majd 45 ecetsavval pH=6 értékre savanyítjuk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a maradékhoz 65 m acetont adunk. Az elegyet 5 percig kevertetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, és szárítjuk. 5,83 g oc-karboxi-2-aminome-50 til-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l ,3--tiazint (treo-izomer) kapunk. A színtelen, kristályos, kb. 200 °C-on bomlás közben olvadó termék savas-vizes közegben oldódik, etanolban rosszul oldódik, éterben oldhatatlan. 55 Az eritro-izomert a következőképpen különítjük el: az anyalúgot a víz eltávolítása nélkül betöményítjük, a maradékhoz étert adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot leszűrjük. A csapadékot éterrel mossuk, 60 éterrel, vízzel, majd ismét éterrel eldörzsöljük, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 5,27 g eritro-izomert kapunk. A sárga, kristályos termék kb. 170 °C-on olvad bomlás közben. Elemzés C12 H 20 O 4 N 2 S.l/2 H 2 0 képletre (M = 65 =297,36): 5
