163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 7 til-4-etoxikarbonil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-1,3-tiazin és e vegyület oxalátja és hidrokloridja, a-metoxikarbonil-2-aminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin és e vegyület oxalátja és hidrokloridja, a-metoxikarbonil-2-aminometíl-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin és e vegyület oxalátja és hidrokloridja, cc-karboxi-2-aminometil-4-etoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H -1,3--tiazin, a-karboxi-2-aminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin és ot-karboxi-2-aminometíl-4-benziloxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin. (IX) általános képletű a-karboxi-tritilaminometil-l,3-tiazin-származékok és szekunder aminokkal képezett sóik. A (IX) általános képletű vegyületek tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegyek formájában képződnek. A képletben Rx adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent. A (IX) általános képletű vegyületek közül a következőket említjük meg: oc-karboxi -2-tritil-aminometil -4-etoxikarbonil -5-metil -2,3--dihidro-6H-l,3-tiazin és dietílamlnnal képezett sója, a-karboxi-2-tritil-aminometil-4-terc-butoxikarbonil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin és dietilaminnal képezett sója, a-karboxi-2-tritil-aminometil-4-benziloxikarbonil-5-metíl-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin és dietilaminnal képezett sója. A találmány tárgya továbbá eljárás a (XIII) általános képletű DL-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-észterek reszolválására. A (XIII) általános képletű vegyületek tiszta cisz- vagy transz-izomerek vagy cisz-transz-izomerelegyek formájában képződnek. A képletben R^ adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, vagy fenil-(rövídszénláncú)-alkil-csoportot jelent. A reszolválás során a (XIII) általános képletű észtereket optikailag aktív szerves savakkal reagáltatjuk, és a kívánt optikai izomereket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A. példa cc-keto-ß-metilen-vajsav- terc-butilészter előállítása A. lépés: a-keto-/?-metilén-vajsav-nátriumsó 11,5 g a-keto-jS-metilén-vajsav-etilésztert (a J. Chem. Soc. 1964, 766. oldalon leírt eljárással kapott termék) 77 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz keverés és hűtés közben 65 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml etanolban felvesszük, az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 8,72 g a-keto/?-metílén-vajsav-nátriumsót kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. A színtelen, kristályos termék vízben oldódik, a szokásos szerves oldószerekben rosszul oldódik. Elemzés C6 H 6 0 3 NaO, 25 H 2 0 képletre (M = = 140,08): 8 Számított: C=42,89 %; H = 3,95 %; Talált: C=42,7%; H=3,9%. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum 215 nm-nél, Ej cm =542; V/ Maximum 352 nm-nél, Ei cm = 3. B. lépés: a-Keto-j8-metüén-vajsav-terc-butilészter 10 13,6 g a-keto-/?-metilén-vajsav-nátriumsót 10 percig —40°C-on tartunk, az anyaghoz alacsony hőmérsékleten 200 ml folyékony izobutilént és 5 ml tömény kénsavoldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 21 órán át keverjük. 15 Az elegyet — 40 °C-ra hűtjük, az izobutilén fölöslegét 30 °C-on eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml metilénkloridot adunk, az elegy pH-ját 60 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal 8-ra állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, 20 és vízzel mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 13,7 g 25 a-keto-/?-metílén-vajsav-terc-butilésztert kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő példában. Az olajos, folyékony termék alkoholokban, klórozott szerves oldószerekben és éterben oldódik, 30 vízben oldhatatlan. A kloroformban felvett infravörös spektrum sáv-I ! I jai: 1730 és 1683 cm'1 (C = 0), 1650 cm~x (C=C). I I J 35 Az etanolban felvett ultraibolya spektrum sávjai: Maximum 225 nm-nél, Ei°°cm = 231. 1. példa DL-7-tritilamino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-40 -butilészter(cisz-izomer) A. lépés: 2-ftálimído-3-amino-3-merkapto-propionsav-metilészter (hidrokloríd) 400 ml —10 °C-os nitrometánban 12 g hidrogén-45 szulfidot, 8 g sósavgázt és 50 ml 2-ftálímido-3-amino-akrilsav-metilésztert (az 1 469 529 számú francia szabadalmi leírás szerint előállított termék) oldunk, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot 50 kiszűrjük, 50:50 arányú nitrometán-éter eleggyel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 17,1 g 2-ftálimido-3-arnino-3-merkapto-propionsav-metilészter-hidrokloridot (treo-izomer) kapunk. Az oldatot további 3 órán át állni hagyjuk, akkor 3,6 g terméket külö-55 nítünk el. Az anyalúgot — 10°C-ra hűtjük, 4 g sósavgázt és 6 g hidrogénszulfidot adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. További ' 8,6 g terméket kapunk. Végül az anyalúgot 3 napon át állni hagyjuk, ekkor tobábbi 3,2 g ter-60 méket (eritro-izomer) kapunk. Összhozam: 42,5 g. A színtelen, kristályos, kb. 180°C-on bomlás közben olvadó termék vízben oldódik, etanolban és metanolban rosszul oldódik, éterben és kloroformban oldhatatlan. 65 Elemzés C12 H 13 0 4 N 2 SC1 képletre (M=316,77): 4
