163298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítására
163298 Táblázat I R2 általános képletű vegyület Rí I II a b III a b '] a [V b V H —íCH2 -~CH2—O—CH3 1250 3,8 20 16,5 120' 8,8 120' 1,8 H —CH2 —CH 2 —OH 990 3,4 20 6,9 120' 14,8 240' 8,0 Cl —CH2 —CH 2 —OH 1170 2,0 10 25 120' 23 180' Cl —CH2—CH2—O—víl3 1760 5,0 20 46 180' 33 240' H —CH2 —CH 2 —O— CO—CH3 1760 12,0 80 39 180' 57 180' H —CH.r-CH2 —CH 2 -^OH 3760 10 80 39 120' 51 180' Meprobamat (összehasonlító) 900 75 200 110 60' 150 30' 55 A fenti táblázatban az egyes oszlopok az alábbi jelentésűek (az adagolás orális úton történt mg/kg-ban): I. Átlagos halálos dózis 24 óra alatt (LDJQ), amelyet egyszeri orális adagolással egereken határoztunk 30 meg [J. T. Litchfield u. F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96,99—113. (1949)]. II. A vegyületek görcsoldó hatékonysága pentetrazollal kiváltott görcsrohammal meghatározva egereken [L. S. Goodman et al., J. Pharmacol, exp. Ther. 35 JOS, 168—176. (1953)]. A vizsgált anyag átlagos hatékony dózisaként (Ep30) ^ zt * dózist adtuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel mereygöjFes (a). Ezenkívül megadtuk azt a dózist is, amelynek esetén a pejUetrazol adagolás után nem 40 pusztult el több állat (b). III. Elektromosan kiváltott görcsroham (maximális elektrpgöres) gátlásával meghatározott görcsoldó hatás egereken [L- S. Goodman et al., Arch. int. Pharmacodyn.7«, 144—162. (1949)]. ED50értékként 45 azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel a hátsó végtagon merevgörcs (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hpgy az anyag adagplása után milyen időpontban határoztuk meg az ED50 értéket. 50 IV. A vegyületeknek egerek mozgásösszehangolására gyakorolt hatása torziós rúdon meghatározva [F. Gross et al-, Schweiz, med. Wschr. 85, 305—309. (1955)]. Az EO50 érték azt a dózist jelenti, amelynek esetén az állatok fele 30 másodperéén belül leesett a 55 torziós rudról (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az EJ>50 értéket. V. A vegyületek trankvilláns hatása aranyhörcsög védekező reakciójának befolyásolásával meghatá- 60 rozva- IH. Kreiskott, Medizin u. Chemie 7, 57—78. (1963)]. EQ50 értékként a?t a dózist adjuk meg, amelynek esetén az ingerre adott válaszok (hanyattfekvés) száma a maximális hatás időpontjában a , kontroli-állatokkal szemben a felére csökkent. 65 A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan vízben jól oldódó alkálisóikat parenterálisan is adagoljuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 28 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro*lH-l,5-benzodiazepin-2-ont, 21 g trüzopropanolamint és 14 g 2-brómetanolt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett lassan 170 °C-ra melegítünk, és két órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartunk. Ezután a reakcióelegyet még melegen vízbe öntjük, és a kivált 8-klór-5*(2-hidroxietil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- lHrl ,5-benzodiazepin-2-ont izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 26 g (a? elméleti kitermelés 82%-a), olvadáspont: 160—161 °C. Hasonlóképpen eljárva, kiindulóanyagként 28 g 8--klór-l-(2-klórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont alkalmazva kapjuk a 8-klór-5-(2-hidroxietil)-l-(2rklórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont. Kitermelés: az elméleti kitermelés 70%-a, olvadáspont: 148%149 °C (ecetsavas etilészterből). 2. példa 14 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont, 13,5 g diizopropanolamint és 10 g (2--brómetil)-metilétert visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán keresztül 100 °C-on melegítünk. Ezt követően a hőmérsékletet lassan 170 °C-ra emeljük és további két órán keresztül a reakcióelegy hőmérsékletét 170 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet még melegen vízbe öntjük és a kivált terméket kloroformban felveszszük, Szárítás és a kloroformos oldat bepárlása után a kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 11 g8-klór-5-(2-metoxietil)-l-feni!-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2
