163283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású imidazoliniletil- ditiokarbaminsavészterek előállítására
3 163283 4 képzett sója alakjában reagáltatjuk, akkor avázolt reakciófeltételek mellett az észter szabad bázis alakjában képződik. Az észtert előnyösen szintén egy só alakjában különítjük el, amelyet egy fiziológiailag elfogadható sav ekvivalens mennyiségének hozzáadásával készítünk. Ilyen célra szervetlen savak, mint kénsav, szulfaminsav, foszforsav, főként azonban sósav és hidrogénbromid, szerves savak mint ecetsav, propionsav, borostyánkősav, maiéin, sav, almasav, borkősav, citromsav, továbbá toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, és metánszulfonsav alkalmas. Az I általános képletű 2-[2-(4-ciánfenil)-imidazplinl-il]-etil-ditiokarbaminsav-benzilészterek így kapott sói szilárd kristályos termékek. Értékes gyógyszerek férgek, mint Ascarisek és Oxyurisok ellen, főként azonban a humángyógyászatban és húsevőknél, mint kutyáknál és macskáknál, továbbá kérődzőknél, mint birkáknál és szarvasmarháknál a galandféreg fertőzések leküzdésére. Az I általános képletű új vegyületek hatása galandféreg ellen különösen erős. Ilyen tekintetben felülmúlja a galandférgek ellen használt 5-klórszaliciIsav-2'-klór-4'-nitroanilid hatásosságát az alábbi összehasonlító kísérletek tanúsága szerint. Az összehasonlító kísérletekben A jelöléssel a találmány szerinti 2-[2-(4-ciánfenil)-imidazolin-l-il]-etil-ditiokarbamirisav-3,4-diklór-benzilészter-hidrokloridot jelöljük. A találmány szerinti 2-[2-(4-ciánfenil)-imidazolin-l-il]-etÍl-ditiokarbaminsav-4-brómbenzilészter-hidrobromid hatóanyagot B-vel jelöljük. összehasonlító anyagként az 5-klórszalicilsav-2'-klór-4'-nitroanilidot használjuk, amely az „Arzneimittelforschung" (10, (1960), p. 881—889) c. folyóirat megadott közleménye szerint vált ismeretessé. A hatástani vizsgálatokat kísérleti úton fertőzött laboratóriumi állatokon végezzük. Fertőzés céljából egereknek szájon át olyan szuszpenziót adunk, amely az egér-galandféreg, Hymenolepis fraterna, 100 érett tojását tartalmazza. A patkányokat ötös csoportban a Tribolium confusumból izolált patkány-galandféreg Hymenolepis diminuta ciszticerkoidokkal fertőzzük. Mindkét állatfajtát a lappangási periódus eltelte után a fertőzés kifejlődése céljából székletvizsgálatnak vetünk alá. Minden dózisnál 6—6 egérből álló kísérleti csoportot alkalmazunk háromszor ismételt kísérletben, míg a kezeletlen kontroli-csoport szintén 6—6 egérből állt. A patkányoknál minden egyes dózisnál 4—4 kísérleti állatot vizsgálunk, legalább háromszoros ismétléssel míg a kezeletlen kontroli-csoportban szintén 4 patkányból álló csoportokat alkalmazunk. A vizsgálandó vegyületek megadott dózisát egyszerre, szájon át adjuk be tilóz-szuszpenzióban. A hatásosságot székletvizsgálattal, illetve a kísérleti állatok felboncolásával ellenőrizzük a kezelés után 7 nappal. Gyógyító dózisként a következő 1. és 2. táblázatban azokat a hatóanyag mennyiségeket adjuk meg, amelyek a kezelt állatoknál a férgek teljes kipusztulásához vezetnek. 1. táblázat Anthelmintikus hatásosság Hymenolepis fraterna ellen albino-egereknél 2. táblázat Anthelmintikus hatásosság Hymenolepis diminuta ellen Wistar-patkányokon Vizsgált hatóanyag Dosis curativa minima mg/kg testsúly 5 Vizsgált hatóanyag A hatóanyag B hatóanyag Összehasonlító anyag 10 15 20 25 Dosis curativa minima mg/kg testsúly 1X18 1X15 1X50 A hatóanyag B hatóanyag Összehasonlító anyag 1 xioo 1X150 1 X 250-300 A fenti 1. és 2. táblázat alapján a találmány szerinti A és B hatóanyag többlethatása az ismert összehasonlító anyaghoz képest világosan kiderül. A találmány szerinti imidazolinil-etil-ditiokarbaminsavészterek és fiziológiailag elfogadható savakkal készült sói féregűző szerként használhatók főként galandférgek ellen a szokásos vivőanyaggal és egyéb alkatrészekkel készült tabletták alakjában- Ezenkívül a hatóanyag vizes szuszpenzióinak alkalmazása is célszerű, ahol vivőanyagként tilóz-nyákot és stabilizáló adalékanyagként nátriumcitrátot alkalmazunk. A találmány szerinti hatóanyagokat az egyes esetektől függően 5 és 200 mg, előnyösen 20 és 100 mg közötti dózisokban mindenkor 1—3-szor naponta adagoljuk. Előállítási példák 1. példa 2-t2-(4-ciánfenil)-imidazolin-l-il]-etil-ditio-karbamin-30 sav-benzilészter-hidrobromid. 28,7 g l-(2-aminoetil)-2-(4-ciánfenil)-imidazolin-dihidrokloridot 150 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 10,8 g nátrium-metilátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 35 Ezután a nátriumkloridot leszűrjük és kevés metanollal mossuk. A tiszta szűrlethez keverés közben 8,36 g széndiszulfidot csepegtetünk. A képződött ditiokarbaminsav kristályos állapotban válik ki. További 20 perc után 17,1 g benzilbromidot csepegtetünk hozzá és a 40 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A benzilbromid becsepegtetése közben a ditiokarbaminsav teljesen oldatba megy. Kb. 10 perccel ezután megkezdődik a ditiokarbaminsav-észter-hidrobromid kristályosodása. A csapadékot leszűrjük, metanollal és 45 éterrel utánamossuk. Ily módon 16 g 2-[2-(4-ciánfenil)-imidazolin-l-il]-etil-ditiokarbarninsav-benzilészterhidrobromidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 243—245 °C. Analízis: a C2 oH 20 N 4 S 2 , HBr Képlete (mólsúly: 461,4) 50 számított: N = 12,2%; S = 13,9%; talált: N = 12,3%; S = 14,0%. 2. példa 55 2-[2-(4-tiánfenil)-imidazolin-l-il]-etil-ditiokarbaminsav-3,4-diklórbenzilészter-hidroklorid. 28,7 g l-(2-aminoetil)-2-(4-ciánfenü)-imidazolin-dihidrokloridot 10,8 g nátrium-metilát, 8,36 g széndiszulfid és 19,6 g 3,4-diklórbenzilklorid keverékével az 1. 60 példa szerinti módon reagáltatunk. A reakcióelegyet a 3,4-diklórbenzilklorid hozzáadása után 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A reakcióelegy lehűlése után a kikristályosodott csapadékot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk. 25 g 2-[2-(4-65 -ciánfenil)-imidazolin-1 -irj-etil-ditiokarbaminsav-3,4-2
