163282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására

9 163282 10 -(2-tiazolil)-tio-karbamátnak 900 ml etilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük és a reakcióelegyet 4 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk, majd a maradékot metilénkloridban oldjuk és 600 g alumíniumdxidon kromatografáljuk. A 3—7. sz. metilénkloridos frakció (3 liter) azonos vékonyréteg-kromatogramot mutat. E frakcióból metanol-éter elegyből történő kristályosítás és átkristályosítás után enyhén sárgás 7,4 g (30,7 millimól) N-(2--tiazolil)-hexahidro-lH-azepino-l-karbotioamidot kapunk. O p.: 173—175 °C. 11. példa 13,6 g (120 millimól) heptametiléniminnek 100 ml éterrel képezett oldatát iners gáz atmoszférában 15 perc alatt 23,6 g (100 millimól) 0-fenil-N-(2-tiazolil)-tiokarbamátnak 1,2 liter etilénkloriddal képezett, 80 °C-ra melegített oldatához csepegtetjük és a reakcióelegyet további 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és 1,1 kg alumíniumoxidon kromatografáljuk. A 3—13. sz. metilénkloridos frakció (6,6 liter) azonos vékonyrétegkromatogramot mutat. E frakcióból metanol-éterpetroléter elegyből történő kristályosítás és metanoléter elegyből végrehajtott átkristályosítás után 17,9 g (70,0 millimól) sárgás N-(2-tiazolií)-hexahidro-(2H)azocino-karbotioamidot kapunk. O p.: 163 °C (zsugorodás), 168—169 °C. 12. példa 22,8 g (200 millimól) 2-amino-4-metil-tiazolnak 100 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 14,5 ml (240 millimól) széndiszulfidot és 200 mg (5 millimól) nátriumhidroxidot adunk és 30 perc alatt 20—23 °C-on 18.4 ml (220 millimól) pirrolidinnek 40 ml vízmentes etanollal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 17.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és metilénkloridban való oldás után 1,36 kg alumíniumoxidon kromatografáljuk. A 3— 8. sz metilén-kloridos frakció (3,6 liter) azonos vékonyréteg-kromatogramot mutat. E frakcióból metanol-víz elegyből történő kristályosítás, a kis mennyiségű, metanolban oldhatatlan mellék termékek leszűrése, aktívszenes kezelés és metanol-víz elegyből történő többszöri átkristályosítás után 7,20 g (31,7 millimól) sárgás N-(4-metil-2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamidot kapunk. Op.: 165—166 °C. 13. példa 1,0 g (4,0 millimól) 0-fenil-N-(4-metil-2-tiazolil)-tio-karbamátnak 100 ml etilénkloriddal képezett oldatához 12 perc alatt 285 mg (4,0 millimól) pirrolidinnek 20 ml etilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük, majd 75 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás, a maradéknak metanol-víz elegyből történő kristályosítása és átkristályosítása után 600 mg (2,6 millimól) sárgás N-(4-metil-2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamidot kapunk. O p.: 166—167 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,7 g (50 millimól) 2-amino-4-metil-tiazolnak 25 ml kloroformmal képezett oldatához 4,2 g (50 millimól) nátriumhidrogénkarbonátnak 50 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd 2 perc alatt keverés közben 8,65 g 5 (50 millimól) 0-fenil-klór-tio-formiátot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a narancssárga kloroformos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal mossuk, a kloroformos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, 10 bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. A kapott sárgaszínű 0-feniI-N-(4-metil-2-tiazolil)-tio-karbamát 149—150 °C-on olvad. Kitermelés: 4,6 g (18,4 millimól). 15 14. példa 1,00 g (10,0 millimól) 2-aminotiazolt 20 ml etilénkloriddal és 2,0 g (19,8 millimól) trietilaminnal elegyítünk és keverés közben 0 °C-ra hűtünk. Ezután 0 °C-on 20 15 perc alatt 0,767 g (10,0 millimól) tiofoszgénnek 5 ml etilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a vörös reakció-oldat 60 °C-ra melegszik; ezután a rendszert további 30 percen át 35 c

C-on keverjük, majd 15 perc alatt 1,42 g (20,0 millimól) pirrolidin-25 nek 10 ml etilénkloriddal képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a vörös reakció-oldat 80 °C-ra melegszik. A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C-on keverjük, majd bepároljuk és előbb kloroformmal és vízzel, majd 1 n sósavval, végül ismét vízzel kirázzuk. A kloroformos 30 extraktumot 60 g szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk. A 9—13. sz. frakciók (1,25 liter) etanolos átkristályosítás után 200 mg (0,94 millimól) N-(2--tiazolil)-l-pirrolidino-karbotioamidot kapunk. Op.: 177—180 °C. 35 75. példa 7,6 ml (100 millimól) tiofoszgénnek 250 ml kloroformmal képezett — 30 °C-ra hűtött oldatához 5 perc alatt 40 16,7 ml (200 millimól) pirrolidint csepegtetünk (erőteljes reakció). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a képződő pirrolidino-tiokarbonilklorid oldatához 10 g (100 millimól) 2-amino-tiazolt adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten állni 45 hagyjuk, A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroformban szilikagélen (0,05—0,2 mm) kromatografáljuk. Etaionos sósavval történő megsavanyítás és metanolos átoldás után 1,2 g (4,8 millimól) N-(2-tiazo-lil)-pirrolidino-karbotioamid-hidrokloridot kapunk. 50 Op. 234—235 °C (bomlás). 16. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 55 N-(2-tiazolil)-morfolino-karbotioamid 250 mg Kukoricakeményítő 278 mg Tejcukor 70 mg Magnéziumsztearát 2 mg 600 mg 60 A hatóanyagot és a segédanyagok egy részét kukoricakeményítő-csirizzel granuláljuk. Szárítás után kukoricakeményítőből és magnéziumsztearátból álló porkeveréket adunk hozzá és tablettázógépen 13 mm vastag, 600 mg súlyú és 6—8 SCE keménységű tablettákká 65 préseljük, 5