163280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diaciloxi- 3-nitro- fenzoesavanilidek előállítására

3 163280 4 zálószer jelenlétében végrehajtani. Bázikus vegyületekként megfelelnek például a tercier aminők, így a piridin vagy a trietilamin. Savas kondenzálószerekként megemlítjük pl. a kénsavat, szulfonsavakat, polifoszforsavakat, vagy a vízmentes cinkkloridot. Előnyös továbbá, ha a dihidroxibenzoesavanilidek acilezését oldó- vagy hígítószer jelenlétében végezzük. Erre a célra inert poláris vagy apoláris oldószerek alkalmazhatók, így benzol, toluol, klórbenzol, metilénklorid, kloroform, aceton, dibutiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy tetrametilénszulfon. Ha a reagáló acilezőszer folyadék, úgy azt feleslegben vihetjük be, s így hígítószerként is szolgál. Ugyanez vonatkozik a kondenzálószerekre, pl. a piridinre is. Az acilezést szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten végezzük, de az alkalmazott oldószer forráspontját általában nem lépjük túl. A reakció többnyire néhány óra alatt végbemegy. Az acilezett termékek például oly módon izolálhatok, hogy a hígítószert ledesztilláljuk, vagy a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a terméket a megfelelő oldószerből kristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új diaciloxibenzoesavantlidek általában kristályos, színtelen, vízben nem, vagy csak igen kismértékben oldódó vegyületek. Mint féreghajtó szerek értékes kemoterápiás tulajdonságúak. Kiváltképpen jó hatásúak a májmétely és különnösen a nagy májmétely, a Fasciola hepatica ellen, amely mint a haszonállatok, így a juh és szarvasmarha parazitája, igén súlyos károkat okoz. A szert orálisan (p. o.) vágy bőr alá fecskendezve (s. c.) alkalmazhatjuk aszerint, hogy adott esetben melyik módszer az előnyösebb. Az alábbi táblázat néhány, a találmány szerinti eljárással készült új vegyület dózisát szemlélteti, amelyeknek egyszeri beadása természetes úton erősen fertőződött juhoknál a váladékképződés megszűnését és az állatokiák i májíiJétélytől való tökéletes megszabadulását «éaAyezte. Táblázat Kemoterápiás kísérletek Fasciola hepatica parazitával fertőzött juhokon Terápiás dózis, Vegyület Beadás módja mg/kg testsúly 3-riitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifiuors. c. 2 metilanilid p. o. 8 3-hitro-2,6-dikaproniloxis. c. 5 -benzoesav-3'5'-bisz-trifluörmetilanilid p.o. 10 3-nitro-2,6-di-(N-metils. c. 5 karbamiloxi)-benzoesav--3'5'-bisz-triflluormetilanilid p.o. 10 3-nitro-2,6-bisz-(N,N-dietilkar bamiloxi)-benzoesav-3 ',5'p.o. 15 -bisz-trifluormetilanilid 5-jód-3-nitro-2,6-diacetoxibénzoesav-4'klóranilid p. 0. 5 A táblázatban feltüntetett dózisokat az állatok minden mellékhatás nélkül elviselték. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az állatgyógyászatban, a májmétely elleni küzdelemben értékes gyógyszerek. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. /. példa 5 3-Nitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-4'-klóranilid 15,5 g 3-nitro-2,6-dihidroxi-benzoesav-4'-klóranilidet, 40 ml ecetsavanhidridet és 3 csepp tömény kénsavat 70 percen át 85 °C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 120 ml vizet adunk hozzá, a kivált kris-10 tályokat leszívatjuk, 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és benzolból átkristályosítjuk. 15,2 g 3-hitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-4'-klóranilidet kapunk. Op.: 144 °C. 2. példa 15 3-Nitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifluormetilanilid a) 60 g 3-nitro-2,6-dihidroxi-benzoesav-3',5'-bisz-tri" fluormetilanilidet, 110 ml ecetsavanhidridet és 10 ml acetilkloridot 3,5 órán át 90 °C-on melegítünk. Az így 20 kapott oldatot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot kétszeres térfogatú benzolban oldjuk. Ezt az oldatot bepárolva szilárd maradékot kapunk, amit először benzolból, majd metanolból átkristályosítunk. 46 g 3-nitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifluor-25 metilanilidet kapunk. Op.: 169—170 °C. Hasonló módon állítható elő a: b) 3-nitro-2,6-dipropioniloxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifluormetilanilid. Op.: 149 °C. 30 3. példa 3-Nitro-2,6-dikaproniloxi-benzoesav-3'5'-bisz-trifluor-metilanilid 41 g 3-nitro-2,6-dihidroxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifluormetilanilidet, 5 g vízmentes cinkkloridot, 150 ml 35 benzolt és 55 g kapronsavkloridot 7 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A még forró oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú diizopropiléterből átkristályosítjuk. 30 g 3-nitro-2,6-dikaproniloxi-benzoesav-3',5'-bisz-trifluormetil-40 anilidet kapunk. Op.: 95 °C. 4. példa 3-Nitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-2' ,4' ,5'-triklóranilid 75 g 3-nitro-2,6-dihidroxi-benzoesav-2',4',6'-triklór-45 anilid, 160 ml tetrametilénszulfon és 15 g vízmentes cinkklorid keverékéhez keverés közben 95 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk, úgy, hogy a hőmérséklet a 85 °C-ot ne haladja meg és a reakcióelegyet 85 °C-on 3 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet le-50 hűtjük és 600 ml vizet adunk hozzá. Ekkor olaj válik ki, mely néhány óra múlva megszilárdul. A nyersterméket leszívatjuk, 300 ml vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. 46 g 3-nitro-2,6-diacetoxi-benzoesav-2',4',6'-triklóranilidetkapunk. O. p.: 191 °C. 55 5. példa 3-Nitro-2,6-dibenzoiloxi-benzoesav-2'' ,4',6'triklór-anilid 90 ml tetrametilénszulfont, 30 ml piridint és 38 g 3-nitro-2,6-dihidroxi-benzoesav-2',4',6'-triklóranilidet 60 50 c

C-on összekeverünk. Az így kapott oldathoz 34 g benzoilkloridot csepegtetünk, úgy, hogy a hőmérséklet a 70 °C-ot ne haladja meg, majd az elegyet még 2 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 450 ml vízzel hígítjuk, a vizes oldatot leöntjük, a maradékot 65 200 ml metanollal felforraljuk és kristályosítjuk. A ki-2