163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
17 16327° 18 pároljuk és a keletkező nyersterméket diklórmetánban (III. aktivitású) semleges alumíniumoxidon szűrjük. Ily módon 805 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18-diacetoxi-20-oxo-5ß-pregnant kapunk, amely aceton-hexán- elegyből való egyszeri átkristályosítás után 151—152°-on olvad. [<x]D = + 106° (0,46). IR: 1735, 1705, 1245 cm" 1 . h) 500 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-ll<x,18-diacetoxi-20-oxo-5ß-pregnant 40 ml széntetrak'loridban 208 mg finoman porított 96 %-os N-brómszukcinimiddel és 10 mg azabisz-izobutironitrillel 1000 wattos izzólámpával kívülről történő besugárzás közben egy óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált szukcinimidet leszűrjük, széntetrakloriddal utánamossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott brómozott terméket tisztítás nélkül 40 ml abszolút dimetilformamidban 500 mg lítiumkarbonáttal és 500 mg lítiumbromiddal nitrogéngáz-atmoszférában 160 percen keresztül 120°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután sok etilacetáttal hígítjuk és a szerves fázist legalább ötször vízzel mossuk. Az etilacetátos fázis szárítása és bepárlása után eredményként 488 mg kristályos terméket kapunk, amelyet diklórmetánban (III. aktivitású) semleges alumíniumoxidon leszűrünk. Ily módon 435 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18-diacetoxi-20-oxo-A16-5ß-pregnent kapunk, amely két kristályosítás után (307 mg) 167—168°-on olvad. [<x]D = +61° (0,53). IR: 1730, 1668, 1590, 1245 cm-1 . UV: 237 nm (8750). Az anyalúgnak (3: 1 arányú) hexán-aceton-oldatban kovasavgélen történő kromatografálása és ezt követően aceton-hexán-elegyből való kristályosítása útján további 37 mg terméket kaphatunk. i) 500 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18-diacetoxi-20-oxo-A16-5ß-pregnent 150ml széntetrakloridban 240 mg 96 %-os N-brómszukcinimiddel és 20 mg azabisz-izobutironitrillel 1000 wattos izzólámpával kívülről történő besugárzás közben 17 percig forralunk. A reakcióelegyet azután lehűtjük és a kivált szukcinimidről leszűrjük. A szűrlet bepárlása után kapott maradékot 50 ml abszolút dimetilformamidban oldjuk és keverés közben 500 mg lítiumbromiddal és 500 mg lítiumkarbonáttal nitrogéngáz-atmoszf érában 10 percen át 130°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután legnagyobb mértékben betöményítjük, etilacetáttal hígítjuk és vízzel többször mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után keletkező nyersterméket (2: 1 arányú) benzol-etilacetátoldatban kovasavgélen kromatografáljuk, amikoris 330 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18-diacetoxi-20-oxo-A14,16-5ß-pregnadient kapunk, amely aceton-hexánelegyből való egyszeri átkristályosítás után 146—147°-on olvad. [a]D = +302° (0,50). IR: 1730, 1645, 1525, 1465, 1245,845cm"1 . UV: 312nm(10550). j) 250 mg kromatográfiás úton tisztított, de át nem kristályosított 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-l la,18-diacetoxi-20-oxo-A14,16-5ß-pregnadient 500 mg p-nitroperbenzoesawal 100 ml kloroformból és 1 ml abszolút metanolból álló elegyben 80 percen keresztül főzünk. Á reakcióelegyet ezután etilacetáttal hígítjuk és egymásután jéghideg, vizes nátriumjodid-, nátriumszulfát-, nátriumklorid-, nátriumhidrogénkarbonát- és újból nátriumklorid-oldatokkal mossuk. A szerves fázis bepárlása után kapott nyersterméket (2: 1 arányú) hexán-acetonoldatban kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 210 mg 3ß-metoxi-3a,9«; 14ß, 15ß-diepoxi-1 la, 18-diacetoxi-20-oxo-A16-5ß-pregnent kapunk, amely aceton-hexánelegyből való háromszori kristályosítás után 198°-on olvad. [a]D = +66° (0,58). IR: 1735, 1670, 1605, 1240 cm-1 . UV: 248 nm (6890). k) 100 mg 3ß-metoxi-3a,9oc;14ß,15ß-diepoxi-ll<x,18--diacetoxi-20-oxo-A16-5ß-pregnent 20 ml etanolban 40 5 mg 5 %-os, báriumszulfátra felvitt palládium jelenlétében kimerítően hidrálunk. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot (1: 1 arányú) benzol-etilacetát-oldatban kóvasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 55 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lloe,18-dia-10 cetoxi-14ß-hidroxi-20-oxo-5ß,17«-pregnent kapunk, amely aceton-hexán-elegyből való kristályosítás után 154°-on olvad. [a]D =0° (0,40). IR: 3600, 3400 (széles), 1735, 1705,1245 cm" 1. /. 197 mg 3ß-metoxi-3«,9a-epoxi-lla,18-diacetoxi-15 14ß-hidroxi-20-oxo-5ß,17a-pregnanhozszobahomersekleten hozzáadunk 10 ml metanolos közegben 200 mg nátriumbórhidridet, amelyet előzően 1 ml vízben oldottunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána sok etilacetáttal hígítjuk és a 20 kapott szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, ezt követően magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkező nyersterméket 20 ml (1:1 arányú) piridin-ecetsavanhidrid-elegyben 3 óra hosszat acetilezzük. 25 A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bépároljuk és a maradékot (1: 1 arányú) benzol-etilacetátoldatban kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 172 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18,20£-triacetoxi-14ß-hidroxi-5ß,17a-pregnant eluálunk, amely aceton-30 hexán-elegyből való kétszeri kristályosítás után 195°-on olvad. [a]D = +7° (0,31). IR: 3570, 1725, 1250 cm" 1 . m) 132 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18,20£-tri-acetoxi-14ß-hidroxi-5ß,17a-pregnant 7 percen keresztül forralunk 18 ml 90 %-os vizes metanollal készült 0,1%-35 os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, azonnal extraháljuk etilacetáttal és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. Az etilacetátos fázis szárítása és bepárlása után kapott nyersterméket (1: 1 arányú) ben-40 zol-etilacetát-oldatban kovasavgélen kromatografáljuk. Eközben 18 mg kiinduló anyag mellett 83 mg 3ßmetoxi-3a,9a-epoxi-lla,205-diacetoxi-14ß,18-dihidroxi-5ß,17a-pregnant kapunk, amely aceton-hexán elegyből való egyszeri kristályosítás után 203—205°-on olvad. 45 [a]D = -2° (0,47). IR: 3600, 3460 (széles), 1725, 1250 cm-1 . n) 90 mg 3ß-metöxi-3a,9a-epoxi-lla,20£-diacetoxi-14ß,18-dihidroxi-5ß,17a-pregnant 10 ml acetonban 0°on keverés közben 3 percig 8 n vizes kénsavval készített 50 8 n krómtrioxid-oldat kissé feleslegben levő mennyiségével (0,35 ml)oxidálunk. Ezután a feleslegeskrómtrioxidot izopropanöl hozzáadása útján elbontjuk, az elegyet etilacetáttal hígítjuk és telített, vizes nátriumkloridoldattal a lehető leggyorsabban semlegesre mossuk 55 Az etilacetátos fázis szárítása és bepárlása után kapott nyersterméket (1: 1 arányú) benzol-etilacetát-oldatban kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 62 mg 3ßmetoxi-3a,9a-epóxi-lla,20^-diacetoxi-hexán-elegyből való átkristályosítás után 209°-on olvad. [a]D = +13° 60 (0,40). IR: 3580, 3450, 2730, 1730, 1705, 1250 ^m"1 . o) 64 mg 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,20£-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-oxo-5ß,17a-pregnant 1 ml metilaminnal 10 ml abszolút benzolban 15 óra hosszat zárt csőben 120°-on melegítünk. A reakcióelegyet ezután csökken-65 tett nyomáson bepároljuk, a maradékot (1:1 arányú) 9
