163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
15 163270 16 tilamino)-5a,17a-pregnánt kapunk. IR: 3500—2600 (széles), 1250 cm"1 . m) Az 1. pont szerint kapott metilamino-vegyületet 135 mg klóracetilkloriddal együtt 50 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz erőteljes keverés közben 0°-on hozzáadunk 48 mg 10 ml vízben oldott nátriumhidroxidot. A reakcióelegyet 10 perc elteltével több kloroformmal hígítjuk, a szerves fázist leválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilacetátban kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 186 mg 3ß,20l;-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-(N-metil-2-klóracetamido)-5a,17a-pregnánt kapunk, amely 194—196°-on olvad. IR: 3380 (széles), 1730,1640, 1250 cm'1. 8. példa A 3. példánál kiinduló anyagként felhasznált 3ßmetoxi-3a,9a-epoxi-1 la,20^-diacetoxi-14ß-hidroxi-18--(N-metil-2-kloracetamido)-5ß,17a-pregnanta következő módon állíthatjuk elő: a) 10 g (20R)-3-etiléndioxi-20-hidroxi-A5 ' 9(U) -pregnadién-18-sav-lakton-(^20)-vegyületet 300 ml abszolút tetrahidrofuránban 7 g lítiumalumíniumhidriddel 2 óra hosszat főzünk. Ezután a felesleges hidridet jéghűtés közben körülbelül 5 ml telített, vizes ammóniumszulfátoldattal elbontjuk. Ezt követően 20 g CeliteR -t adunk a reakcióelegyhez, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és az alumíniumhidroxid-CeliteR -keverékről leszűrjük, etilacetáttal utánmossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 9,7 g (20R)-3-etiléndi oxi-18,20-dihidroxi-A5,9al) -pregnadiént kapunk, amely melénklorid-hexán-elegyből való egyszeri kristályosítás után 201°-on olvad. [a]D = -35° (0,49). IR: 3600, 3500—3200 cm-1 . b) 10,7 g (20R)-3-etiléndioxi-18,20-dihidroxi-A5 -9(1I) -pregnadiént 1500 ml aceton és 100 ml víz elegyében]l,5g p-toluolszulfonsavval 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután a reakció-oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 500 ml-re besűrítjük. Víznek ehhez az oldathoz való óvatos hozzáadása útján a kívánt (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A4 -9(U) -pregnadiént kristályos formában kicsapjuk. A kristályokat ezt követően leszívatjuk, sok vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és metanol-víz-elegyből egyszer átkristályosítjuk. Ily módon 7 g kristályos terméket kapunk, amely 194°-on olvad. [a]D = +59° (0,61). IR: 3600, 3550—3100, 1660, 1615 cm-1 . UV: 244nm (16700). c) 7 g (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A4 -9(11) -pregnadiént 250 ml 0,1 n etanolos káliumhidroxidban 1 g 5 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében ekvivalens hidrogénnel hidrálunk. Számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrálást megszüntetjük és az oldatot szűrés útján a katalizátortól megszabadítjuk. Víznek a szűrlethez való óvatos hozzáadása útján a (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A9(11)-5ß-pregnent kristályos formában kicsapjuk. A kristályokat leszívatjuk, sok vízzel semlegesre mossuk, vákuumban szárítjuk és metanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 6,7 g tiszta kristályos terméket kapunk, amely 198°-on olvad. [a]D=-2° (0,49). IR: 3600, 3550—3200, 1705 cm-1 . d) 5,1 g (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A9< 11) -5ß-pregnént 60 ml piridin és 40 ml ecetsavanhidrid elegyében egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután a felesleges ecetsavanhidridet 80 ml metanol óvatos hozzáadása útján elbontjuk, miközben a hőmérsékletet szilárd széndioxid adagokban történő hozzáadása útján körülbelül 0°-on tartjuk. Ezt követően a 5 reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket (1:1 arányú) benzol-etilacetát-elegyben kovasavgélen kromatografáljuk. Ekkor először 1,5 g (20R)-3-oxo-18,20-diacetoxi-A9(11)-5ß-pregnent kapunk;(IR: 1740—1700,1250 10 cm-1 ), amely 5 %-os metanolos káliumhidroxidban való alkalikus hidrolízissel az acetilezés kiinduló anyagává visszaalakítható. Későbbi frakciók 2,1 g (20R)-3-oxo-18-acetoxi-20-hidroxi-A9al)-5ß-pregnent adnak, amely metilénklorid-hexán-elegyből való átkristályosítás után 15 110°-on olvad. [a]D =0°(0,48). IR: 3580, 1730, 1710, 1250 cm-1 . További frakciók 2,0 g változatlan (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A9(U)-5ß-pregnent adnak. e) 1,5 g (20R)-3-oxo-18-acetoxi-20-hidroxi-A9< n) -5ß-pregnént 100 mJ acetonban szobahőmérsékleten keverés 20 közben 8 n kénsavval készített 8 n krómtrioxid-oldat feleslegével 15 percen át oxidálunk. Ezután a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk, etilacetáttal hígítjuk és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után 1,49 g nyersterméket ka-25 punk, amelyet diklórmetán-oldatban (III. aktivitású) semleges alumíniumoxidon keresztül leszűrünk. Ezt a terméket aceton-hexán-elegyből kikristályosítjuk és így 1,4 g 3,20-dioxo-18-acetoxi-A9(11)-5ß-pregnent kapunk, amely 112—114°-on olvad. [a]D= +67° (0,48). IR: 30 1745,1720,1710,1230 cm'1 (kloroform). f) 1,15 g 3,20-dioxo-18-acetoxi-A9(11)-5ß-pregnenhez 15 ml piridinben hozzáadunk 1,2 g ozmiumtetroxidot és a reakcióelegyet 6,5 napig sötétben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett 35 nyomáson bepároljuk szárazra, benzol többszöri hozzáadása közben és a maradékot 40 ml frissen desztillált dioxánban feloldjuk. A kapott oldathoz ezt követően 40 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk és egy óra hosszat kénhidrogént vezetünk át a kétfázisú 40 rendszeren, utána 6 g szűrőpapír-szeletet adunk hozzá és egy óra hosszat 70°-on melegítjük. Az oldatot ezután CeliteR -en keresztül szűrjük és egymásután 500 ml etilacetáttal, 100 ml metanollal, 100 ml vízzel, 100 ml diklórmetánnal és mégegyszer 500 ml etilacetáttal mos-45 suk. A szűrletet nagyobb mennyiségű etilacetáttal hígítjuk és telített, vizes ammóniumklorid-oldattal többször mossuk. Ezután a szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 1,23 g nyersterméket kapunk, amelyet (9:1 50 arányú) etilacetát-metanol-oldatban kovasavgélen kromatografálunk, amikoris 1,13 g 3ß,lla-dihidroxi-3«,9a-epoxi-18-acetoxi-20-oxo-5ß-pregnan keletkezik [IR: 3600—3200, 1740, 1710, 1230 cm-1 (kloroform)], amely tisztítás nélkül felhasználható továbbfeldolgozáshoz. 55 g) 775 mg 3ß,lla-dihidroxi-3a,9<x-epoxi-18-acetoxi-20-oxo-5ß-pregnant 30 ml 0,1 n abszolút metanolos klórhidrogén-oldatban 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az elegyet ezután telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük, etilacetáttal extrahál-60 juk és a kapott szerves fázist telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal többször mossuk. A magnéziumszulfáttal szárított oldat bepárlása után kapott nyersterméket (745 mg) (1: 1 arányú) 30 ml mennyiségű ecetsavanhidrid-piridin-elegyben 3,5 óra hosszat acetilez-65 zük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson be-8
