163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
13 163270 14 ötször vízzel mossuk. Ezt követően a szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket először diklórmetán-oldatban (III. aktivitású) semleges alumíniumoxidon szűrjük és ezt követően (6: 1 arányú) benzol-etilacetát-elegyben kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 860 mg 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-A16-5a-pregnént kapunk, amely aceton-hexán-elegyből való kétszeri kristályosítás után 135°-on olvad. [a.\u= +44° (0,35). IR: 1725, 1670, 1590, 1250 cm"1 . UV: 238 nm(e = 8920). d) 800 mg 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-A16-5a-pregnent keverés közben 650 mg N-bróm-szukeinimiddel 50 ml széntetrakloridban 50 mg azobisz-izobutiro-nitril jelenlétében egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet ezután kihűlni hagyjuk, a kikristályosodott szukcinimidet leszűrjük, széntetrakloriddal utánamossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers brómozott terméket ezt követően 3 óra hosszat 1 g nátriumjodiddal 100 ml acetonban főzzük, utána pedig csökkentett nyomáson körülbelül 25 ml-re betöményítjük, majd etilacetáttal hígítjuk és egymásután vizes nátriumtioszulfát- és vizes nátriumkloridoldattal mossuk. Ezt követően a magnézium-szulfát felett szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott nyersterméket (6: 1 arányú) benzol-etilacetát-oldatban kovasavgélen kromatografáljuk. Az eredmény 512 mg olajszerű termék, a 3ß,18-diacetoxi-20-5xo-A14> 16 -5a-pregnadién. IR: 1735, 1650, 1530, 1240 cm-1 (széntetraklorid). UV: 312 nm (s = 6250). e) 976 mg 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-A14,16-5<x-pregnadiénhez 40 ml kloroformban hozzáadunk 488 ml p-nitroperbenzoesavat és az elegyet 19 óra hosszat szobahőmérsékleten sötétben keverjük. A reakcióelegyet ezután etilacetáttal hígltjuk és egymás után vizes káliumjodid-, nátriumtioszulfát-, nátriumklorid-, nátriumhidrogénkarbonát- és ismét nátriumklorid-oldattal mossuk egészen a semleges pont eléréséig. A magnéziumszulfáttal szárított etilacetátos fázist rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket (4: 1 arányú) benzol-etilacetát-elegyben kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 550 mg 3ß,18-diacetoxi-14ß,15ß-epoxi-2G-oxo-A16-5a-pregnent kapunk, amely aceton-hexán-elegyből való kétszeri átkristályosítás után 128—129°-on olvad. íaib = +^2 ° (0,42). IR: 1725, 1670, 1600, 1250 cm -1 . UV: 249 nm(s= 8270). /; 300 mg 3ß,18-diacetoxi-14ß,15ß-epoxi-20-oxo-A16-5a-pregnént 80ml etanolban 100 mg, báriumszulfátra felvitt 5 %-os palládium jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson kimerítően hidrálunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet a katalizátorról leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers hidráit terméket ezután (III. aktivitású) semleges alumíniumoxidon szűrjük. Ily módon 282 mg olajszerű 3ß,18-diacetoxi-14ß-bidroxi-20-oxo-5oc,17a-pregnánt kapunk. IR: 3600—3200 (széles), 1735, 1240 cm-1 <széntetraklorid). g) 282 mg 3ß,18-diacetoxi-14ß-hidroxi-20-oxo-5«, 17a-pregnánt 40 ml tetrahidrofuránban 430 mg lítiumalumínium-tritercier butoxi-hidriddel 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a felesleges hidridet 5 %-os vizes ecetsavval (kb. 2 ml) elbontjuk, etilacetáttal hígítjuk és egymásután mossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát- és nátriumklorid-oldattal a semleges pont eléréséig. A szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után kapott nyersterméket (1: 1 arányú) benzol-etilacetát-oldátban kovasavgélen kromatografál-5 juk; ily módon 217 mg olajszerű termékként 3ß,18-diacetoxi-14ß,20£-dihidroxi-5a,17<x-pregnant kapunk az eluálás eredményeként. IR: 3600—3300 (széles), 1735, 1240 cm"1 (széntetraklorid). h) 150 mg 3ß,18-diacetoxi-14ß,20£-dihidroxi-5a,17a-10 -pregnant 10 ml (1:1 arányú) piridin-ecetsavhidridelegyben körülbelül 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután az acetilezett elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris 155 mg kromatográfiásan egységes, olajos termékként 3ß,18,20£-triacetoxi-15 -14ß-hidroxi-5a,17a-pregnant kapunk. IR: 3580, 1735, 1240 cm-1 (széntetraklorid). i) 150 mg 3ß,18,20£-triacetoxi-14ß-hidroxi-5a,i7apregnánt 32 ml metanolból és 3,5 ml 1 %-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatból álló elegyben 5 percen 20 keresztül a forrás hőmérsékletén hidrolizálunk. Ezután az oldatot jégecettel semlegesítjük, etilacetáttal hígítjuk és vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. A bepárlás után visszamaradó nyersterméket (1: 1 arányú) benzol-etilacetát-oldatban kovasavgélen kromatog-25 rafáljuk. Ennek során először 38 mg változatlan kiinduló anyagot eluálunk, utána 67 mg átmeneti frakció és végül 49 mg 3ß,20£-diacetoxi-14ß,18-dihidroxi-5a,17a-pregnán következik, amely aceton-hexán-elegyből való kétszeri átkristályosítás után 180—181°-on olvad. [a]D = 30 -7° (0,46). IR: 3600—3300, 1730, 1240 cm"1 (széntetraklorid). j) 95 mg 3ß,205-diacetoxi-14ß,18-dihidroxi-5a,17a-pregnánt 10 ml acetonban 0°-on keverés közben 2percen keresztül 8 n kénsavval készített 8 n krómtrioxid feles-35 legével oxidálunk. Ezután a krómtrioxid-felesleget 2 ml izopropanol hozzáadása útján elbontjuk. A reakcióelegyet etilacetátban felvesszük és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk mindaddig, amíg semleges, színtelen szerves fázist nem kapunk. Ennek szárítása és 40 csökkentett nyomáson való bepárlása után 85 mg nyersterméket kapunk, amelyet (1: 1 arányú) benzol-etilacetát-elegyben kovasavgélen kromatografálunk. Ennek során 65 mg 3ß,20£-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-oxo-5a,17a-pregnánt eluálunk, amely aceton-hexán- elegyből törté-45 nő kétszeri átkristályosítás után 170—17l°-on olvad. [<x]D =0° (0,42). IR: 3610, 3480, 2720,1735, 1720+ 1710 (kettős sáv az aldehidkarbonilra), 1240 cm-1 (széntetraklorid). k) 270 mg 3ß,20£-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-oxo-5a,-50 -17a-pregnánt 50 ml metilaminnal 50 ml abszolút benzolban 15 óra hosszat bombacsőben 120°-on hevítünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, 10 ml (1: 1 arányú) ecetsavanhidrid-piridin-elegyben oldjuk a bepárlási maradékot, az oldatot 3 óra 55 hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 260 mg 3ß,-20^-diacetoxi- 14ß-hidroxi-18-(metilimino)-5a, 17a-pregnánt kapunk. IR: 3300 (széles), 2760, 1730, 1655, 1240 cm-1 (kloroform). 60 /. A k) pont szerint kapott metilimino-vegyületet 50 ml metanolban 300 mg nátriumbórhidriddel 10 ml víz jelenlétében 20°-on 20 perc alatt redukáljuk. A reakcióelegyhez ezután etilacetátot adunk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk és bepároljuk. 65 Ily módon 280 mg 3ß,20£-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-(me-7
