163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására
5 163268 6 mázzuk az anhidrid-képzéshez a bázist, hogy az az imidohalogenid-képzési reakció szempontjából is elegendő legyen. Ez utóbbi felvétel könnyen teljesíthető, az minthogy imidohalogenid-képzési reakcióhoz a bázisnak csupán katalitikus mennyisége is elegendő. A bázist tehát az anhidridképzési reakcióhoz kb. 1—2,5 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez; ha e reakció után a rendelkezésre álló szabad bázis mennyisége valamilyen okból nem lenne elegendő az imidohalogenid-képzési reakció lefolytatására, akkor a bázis további mennyiségét adhatjuk a reakcióelegyhez. Ha imidohalogenid-képző szerként foszforpentakkloridot alkalmazunk, akkor ezt célszerűen finoman elosztott alakban, például 10-es szitafinomságnak megfelelő szemcsenagyságú por alakjában adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint metilénkloridban, 1,2-diklóretánban vagy kloroformban, vagy pedig valamely éterben folytatjuk le; célszerűen ugyanazt az oldószert alkalmazzuk reakcióközegként, amelyet az előző reakciólépésben használtunk. Az imidohalogenid-képző vegyületet az előző reakciólépésben előállított anhidridhez moláris feleslegben adjuk; a hozzáadott mennyiség egészen 10 mólos feleslegig terjedhet. Túlságosan nagy felesleg alkalmazása azonban a gazdaságosság szempontjából nem ajánlatos, ezért előnyös, ha az anhidridet és a foszforpentakloridot 1: 1 és 1: 1,3 közötti mólarányban alkalmazzuk. Az imidohalogenid-képzési reakció hőmérséklete - 50 °C és + 50 °C között lehet. A legelőnyösebb hőmérséklet részben függ az alkalmazott reagáló anyagok természetétől is. Előnyös, ha foszforpentaklorid alkalmazása esetén — 50 °C és + 30 °C közötti, vagy még előnyösebben — 40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. B) Iminoéter-képzési reakciólépés Iminoéter-képző vegyületként valamely szabad alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet, például valamely alkoholt, mint 1—6 szénatomos alkanolt, tehát például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-propanolt, n-butanolt vagy izobutanolt, vagy pedig valamely HO—R 2—OH általános képletű diolt — ahol R2 valamely kétvegyértékű, a két oxigénatomot összekötő szénláncban 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy cikloalkiléncsoportot képvisel — alkalmazunk. Ilyen célra alkalmas diolok példáiként az etilénglikol, propán-l,2-diol, propán-l,3-diol, bután-1,2-, -1,3-, -1,4- és -2,3-diol, pentándiolok, mint pentán-2,4-diol és a fentebb említett meghatározás feltételeinek (a két oxigénatom közötti láncban 2, 3 vagy 4 szénatom) megfelelő hexándiolok említhetők. Előnyösek az egyenesláncú alkanolok, beleértve a metanolt is. Az iminoéter-képző vegyületet az A) reakciólépés termékéhez viszonyítva számottevő moláris feleslegben — amely egészen 100 mólig terjedhet — alkalmazzuk. Itt is azonban figyelembe kell venni, hogy az iminoéterképző vegyület túlságosan nagy feleslege gazdasági szempontból nem előnyös és ezért — minthogy a reakció már 60 mól iminoéter-képző vegyületnek 1 mól A) reakciólépésbeli termékre való alkalmazása esetén teljesen kielégítően végbemegy—a felesleg mértékét nem választjuk 60 mólnál nagyobbra. A reakciót valamely szerves bázis jelenlétében folytatjuk le; célszerűen az előző reakciólépésből származó 5 bázist alkalmazzuk erre a célra. Az iminoéter-képző vegyülettel lefolytatott reakció hőmérséklete - 50 °C és + 20 °C között lehet. A legelőnyösebb reakcióhőmérséklet legalábbis részben az alkalmazott reagáló vegyületek természetétől függ; általában 10 előnyös —50 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten dolgozni. C) Vízzel való kezelés 15 AB) reakciólépés befejezése után a reakcióelegyet savas körülmények között vízzel hozzuk érintkezésbe. A vizes kezelést például -10 °C és +20 °C közötti, előnyösen — 5 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. 20 A B) és C) reakciólépésekben egyaránt fennálló savas körülmények között az anhidridnek és az iminoéternek a hidrolízise teljesen végbemegy és 6ß-amino-2,2-dimetilpenam-3a-karbonsav képződik. Az aminovegyület könynyen kinyerhető, ha a pH-értéket e vegyület izoelektro-25 mos pontja, tehát kb. 4 fölé emeljük bázis hozzáadása útján. Ez könnyen megtörténhet a reakcióelegy vizes ammóniumhidroxid-oldattal való titrálása útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjainak további részleteit közelebbről az alábbi példák 30 szemléltetik. 1. példa 18,65 g (0,05 mól) 2,2-dimetil-6ß-fenilacetamido-penam-3a-karbonsav-káliumsót 150 ml metilénklorid-35 ban szuszpendálunk 10 CC hőmérsékleten és 6,34 ml (0,05 mól) N,N-dimetilanilint és 3,6 ml (0,05 mól) acetilkloridot adunk a szuszpenzióhoz. Ezután a szuszpenziót ugyancsak 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd —5 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 40 6,4 ml (0,05 mól) N,N-dimetilanilint és 11,45 g (0,055 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, miközben a foszforpentaklorid teljesen feloldódik. Ezután a reakcióelegyet — 30 °C-ra hűtjük és 2 perc alatt hozzáadunk 115 ml 45 előzetesen — 40 °C hőmérsékletre lehűtött n-propanolt. Az oldatot — 20 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd beleöntjük 100 liter vízbe, amelyhez előzőleg 2,67 ml (0,05 mól) tömény kénsavat adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni keverés köz-50 ben, 30 perc alatt. Ezután az oldat pH-értékét 0,2-ről tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 4,0-ra emeljük, majd a kapott szuszpenziót 90 percig hűtőszekrényben állni hagyjuk, azután leszűrjük. A kapott fehér kristályos terméket először aceton és víz 1:1 55 arányú elegyével, majd acetonnal, végül éterrel mossuk, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ilymódon 7,47 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat (az elméleti hozam 68,6 %-a) kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [agj = 273° (c =0,5,0,1 n 60 sósavban). 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a végső vizes hidrolízist 0 °C hőmérsékleten 65 egy óra hosszat végezzük; ilymódon 7,65 g 6ß-amino-3
